张婷婷,袁冰华,王卉芳,龙换平,韩君,高涛
不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS),也称为威利斯- 埃克博姆病(Willis-Ekbom disease,WED),是一种常见的神经运动障碍,其特征是无法控制的运动冲动(主要是腿部)[1],可伴随刺痛、深部酸痛、瘙痒、虫行感等异样感觉。通常发生在夜间,患者常表现为感觉症状和腿部不适,晚上有休息时运动的冲动,整夜可进行性恶化,出现睡眠障碍,但往往在凌晨自发消退[2],该病多年来仍未被治疗[3]。患病率亚洲和南美洲较低,估计为1.6%~2.0%[4]。RLS平均发病年龄在30~40岁之间,与男性相比,35岁以上的女性患这种疾病的可能性是男性的两倍[5]。儿童中也有RLS/WED的发现,患病率为2%[6]。几种疾病会增加RLS/WED的风险,包括缺铁性贫血、偏头痛、肾脏疾病(尤其是接受血液透析的患者)、接受多巴胺能药物治疗的帕金森病患者、多发性硬化症、动脉高血压以及炎症等疾病和怀孕[7-8]。
睡眠障碍中,RLS是常见的原因[9]之一。在RLS患者中,睡眠潜伏期和觉醒指数通常升高,但未报告明显的日间过度嗜睡,而是每日疲劳。其对健康、精神状态、生产力、安全和生活质量都具有广泛的短期和长期影响。RLS治疗包括药物治疗及非药物治疗,药物如多巴胺能药物,被认为是成人RLS的常用治疗方法,但往往伴随着多巴胺能增强等药物副作用;非药物治疗有针刺、耳穴贴压、推拿、中药热敷等,因操作方便,安全有效,多用于临床。
近年来针刺常被报道用于改善RLS,但遗憾的是,目前尚缺乏新的针刺干预RLS的系统评价证据。本研究就针刺疗法治疗RLS的临床随机对照试验(RCT)进行系统评价,以探讨针刺疗法对该类患者临床症状的改善作用,为临床治疗提供循证医学证据。
1.1 选取标准 纳入标准:研究类型为报告针刺对RLS睡眠影响的RCT;研究对象符合国际RLS研究组诊断标准的原发性RLS患者[10],存在睡眠问题;干预措施包括针刺或针刺联合其他治疗;结局指标包括不宁腿严重程度量表(IRLS)[11],匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[12],总有效率,汉密尔顿焦虑量表(HAMA)[13],不良反应,不宁腿综合征生活质量评定量表(RLSQOL)[14]。排除标准:重复发表的研究;非中英文研究;无法获得全文或无法提取有效数据;继发RLS;合并心血管、肝肾等严重原发病者。
1.2 文献检索策略 系统检索中英文数据库,包括中国知网(CNKI)、WanFang Data数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普、PubMed、Web of Science、SD数据库,检索时间为建库至2022年10月25日,搜集有关针刺干预RLS伴睡眠问题的RCT研究。检索方式采用主题词和自由词相结合,并根据各数据库的特点进行适当调整,同时检索被纳入文献的参考文献,以补充相关资料及数据。中文检索词包括“不宁腿综合征/不安腿综合征”“针刺/针灸/温针/电针”;英文检索词包括“restless legs syndrome/restless leg syndrome/RLS”“acupuncture/acupuncture therapy/moxibustion/needle warming therapy”。
1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立地筛选文献、提取数据及相关资料并交叉核对,如有意见分歧,则通过讨论或邀请第3名研究员讨论决定。文献筛选时先阅读文题,排除明显不相关的文献,再进一步阅读摘要和全文以判断是否被纳入。如研究需要,可通过邮件、短信等方式联系原始作者以获取不全但很重要的数据资料。资料提取的内容有:文献第一作者、发表时间,患者性别、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标。
1.4 纳入文献质量评价 偏倚风险评价依据Cochrane手册[15],由2名研究员进行评价并交叉核对结果,包括:随机序列产生;分配隐藏;双盲;研究结局盲法评定;结局数据的完整性;选择性报告结果;其他偏倚。
1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3进行统计分析。异质性采用χ2检验进行分析,同时结合I2定量判断异质性大小。若P>0.1,I2<50%,表示低异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若P<0.1,I2>50%,表明高异质性,则采用随机效应模型进行Meta分析,并采用敏感性或亚组分析寻找异质性来源。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示,连续性变量采用标准均数差(SMD)及95%CI表示,P<0.05表示差异有统计学意义。当纳入研究数≥10篇,可采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2.1 文献检出结果 初检共获得文献757篇,经过逐层筛选后,最终纳入13项RCT[16-28],其中英文文献1篇[28],其余12篇均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。13篇文献共纳入916例RLS患者,其中观察组450例,对照组466例,见表1。纳入的13篇文献中1篇[22]是三臂试验,其余12篇均是双臂试验。1篇[17]未提及干预疗程,其余均有提及干预疗程。13篇文献中针刺穴位出现频次依次是:足三里(10次)、三阴交(10次)、百会(8次)、阳陵泉(8次)、血海(6次)、足感应区(3次)、神门(3次),其余均≤3次。
表1 纳入研究的基本特征
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入文献质量评价 对纳入的13 项研究进行偏倚风险评估。随机序列的产生:10 篇文献[16,18-25,27]采用随机数字表法进行分组,1篇[28]按照区块随机分组,判定为“低风险”;2篇[17,26]仅描述了随机分组,其中1篇[26]按就诊先后顺序进行随机分组,具体分组方式不详,均判定为“不清楚”;分配隐藏:所有研究均未提及是否采用分配隐藏;盲法:1篇研究[28]提及实施盲法,对评分员实施了盲法,判定为“低风险”,其余所有研究均未提及是否实施盲法处理,也未提及操作医师和疗效评价员间的联系,故判定为“不清楚”;结局完整性:2篇研究[20,28]提及有剔除与脱落,判定为“高风险”;其余研究均无脱落,判定为“低风险”;选择性报告:纳入的所有研究均完整地报告了结局指标,判定为“低风险”;其他偏倚:不清楚是否存在其他偏倚,见图2。2.3 Meta分析结果
图2 文献质量评价
2.3.1 IRLS评分 12篇研究[16-24,26-28]报道了治疗前后IRLS评分变化情况,结果显示:观察组在降低IRLS评分方面优于对照组[SMD=-1.33,95%CI(-1.90,-0.76),P<0.01],见图3。
图3 IRLS 评分森林图
以干预疗程为分组进行亚组分析,其中有1篇[17]未报道干预疗程,1篇[27]疗程≥8周,3篇[22-23,26]4周<疗程≤6 周,5 篇[18-21,28]2 周<疗程≤4 周,2篇[16,24]≤2周,结果显示:4周<疗程≤6周组各研究间异质性(P<0.10,I2=96%),观察组和对照组IRLS评分相当[SMD=-1.44,95%CI(-2.86,-0.02),P=0.05];2 周<疗程≤4 周组各研究间异质性(P<0.10,I2=96%),观察组IRLS评分低于对照组[SMD=-1.55,95%CI(-2.81,-0.29),P<0.05];疗程≤2周组各研究间异质性(P=0.33,I2=0%),观察组IRLS评分低于对照组[SMD=-1.25,95%CI(-1.65,-0.86),P<0.05],见图4。
图4 IRLS 评分- 疗程亚组分析森林图
2.3.2 PSQI评分 10篇研究[16-20,22-24,26,28]报道了治疗前后PSQI评分变化情况,结果显示:观察组在降低PSQI评分方面优于对照组[SMD=-1.12,95%CI(-1.88,-0.37),P<0.01] ,见图5。
图5 PSQI评分森林图
2.3.3 总有效率 8篇研究[16-17,19-21,23-25]报道了RLS治疗后的总有效率,结果显示:观察组总有效率明显高于对照组[RR=1.26,95%CI(1.12,1.42),P<0.01],说明针刺及针刺联合治疗对于缓解RLS伴有睡眠问题较药物等治疗能获得更好的临床疗效,见图6。
图6 总有效率森林图
2.3.4 HAMA评分 3篇研究[18,21,24]报道了治疗前后HAMA评分变化情况,结果显示:观察组在降低HAMA评分方面优于对照组[SMD=-2.10,95%CI(-3.46,-0.74),P<0.01],差异有高度统计学意义,见图7。
图7 HAMA评分森林图
2.3.5 RLSQOL评分 2篇研究[22,27]报道了治疗前后RLSQOL评分变化情况,结果显示:观察组在提升RLSQOL评分方面优于对照组[SMD=1.36,95%CI(0.59,2.12),P<0.01],差异有高度统计学意义,见图8。2.3.6 不良反应 2篇研究[19,22]报道了RLS治疗出现的不良反应,结果显示:观察组不良反应的发生率相较于对照组差异无统计学意义[RR=0.57,95%CI(0.29,1.09),P>0.05],说明针刺较于药物,不良反应发生率差异不显著,见图9。
图8 RLSQOL评分森林图
图9 不良反应森林图
2.4 敏感性分析 以PSQI为例,采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析,结果未发生方向性改变,提示结果趋于稳定。
2.5 发表偏倚 本研究IRLS评分和PSQI评分两个结局指标的纳入文献数≥10篇,以PSQI评分为例,漏斗图显示,散点左右不对称,提示存在发表偏倚的可能性,见图10。
图10 PSQI评分漏斗图
RLS中医上属于“痹症”范畴,其病机为气血虚弱,肝血不足,导致筋脉肌肉失养,从而出现肌肉酸痛、麻木不适等感觉。RLS为轻症或影响不严重时患者一般不会治疗,只有当其生活被扰乱时才开始治疗,治疗包括药物治疗及非药物治疗。药物治疗仅针对症状而不是预防性的,并且由于RLS是一种慢性疾病,因此一旦患者开始治疗很可能是终身的[29]。主要治疗药物有:加巴喷丁、普瑞巴林(普瑞巴林与头晕、嗜睡、体质量增加和自杀意念增加有关[30])、多巴胺能药物(如左旋多巴,其主要并发症之一是症状强度增加,有时甚至比开始治疗前更重,可扩散到其他身体部位[31])、苯二氮类(如依赖和耐受,镇静,嗜睡和跌倒的额外风险)、阿片类(成瘾、呼吸抑制)。非药物治疗有针刺、耳穴贴压、推拿等,因其操作方便、副作用少,临床应用广泛。
针刺可以降低交感及副交感神经的兴奋性,在控制RLS症状、改善病情的同时,可以调节睡眠。针刺主要选穴有:足运感区、百会、神门、足三里、血海、三阴交、阳陵泉等穴,足运感区是顶叶在头皮的投影之一,可调节大脑皮质感觉运动功能,对腰腿痛、麻木、瘫痪有很好的疗效;百会即百脉之汇,为手足三阳经及督脉交汇之地,属督脉经穴,有升阳固脱、醒神开窍等作用;神门为手少阴心经的腧穴,有宁心安神、通经活络的作用;足三里为足阳明胃经腧穴的合穴,有健脾和胃,调理气血,通经活络之效;血海属足太阴脾经之要穴,为聚溢血汇聚之处,调经统血,健脾化湿,为治疗RLS下肢不适感的重要穴位;阳陵泉为足少阳之脉所入为合的合上穴,是筋之会穴,是治疗筋病的要穴,尤其以下肢筋病常见,亦可治疗足少阳经体表循行通络上的病变,与血海配伍有舒经活络,活血通瘀的作用;三阴交为足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经交会之处,有健脾补肾、调肝益血、安神助眠之功效。诸穴合用具有通经活络、调和阴阳、补气养血、安神助眠之功效。
本次Meta分析结果显示:针刺及针刺联合其他治疗较对照组在缓解RLS严重程度、改善因RLS而伴发的睡眠障碍和焦虑情绪、提高患者生活质量方面有一定的疗效优势,其原因为:①针刺可以疏经通络,行气补血,缓解RLS严重程度。②随着腿部不适症状的缓解,其睡眠中断的现象得以改善,加之针刺神门、三阴交等穴可以镇静安神,从而提高睡眠质量。③睡眠与焦虑抑郁关系密切,睡眠障碍的同时往往会激发焦虑、抑郁等情绪的发生。睡眠质量的提高,可改善其伴发的焦虑情绪,从而提高患者生活质量;而两组在不良反应发生率方面没有差异,可能与纳入的研究数量过少有关。另外,通过亚组分析发现,4周<疗程≤6周观察组和对照组IRLS评分相当,2周<疗程≤4周观察组IRLS评分低于对照组,疗程≤2周观察组IRLS评分低于对照组。说明随着疗程的增加,两组IRLS评分下降差异不显著。在分析IRLS评分、PSQI评分、HAMA评分、RLSQOL评分方面,各研究间异质性较大,考虑异质性可能来源于部分研究干预措施、干预疗程的不同。
本次Meta分析的局限性:①纳入的研究多为中文,英文研究较少,存在一定的地域差异。②纳入的13项研究中,2项按随机方法分组,但未标明具体方法;所有纳入研究均未提及分配隐藏、双盲及结果评价的盲法,且2篇文献报道有剔除及脱落,导致总体研究质量不高,影响研究的可靠性。③纳入的13项研究其干预措施、针刺手法、穴位选择及干预疗程均不一致,今后应开展更深入的研究,规范针刺对于RLS的治疗手段。④本次共纳入13项研究,916例患者,其样本量小,结论的普遍性受到限制。
综上所述,针刺在治疗RLS患者伴睡眠质量问题方面是安全有效的。针刺在缓解RLS严重程度的同时,还可以改善因RLS而伴发的睡眠障碍和焦虑情绪,提高患者睡眠质量及生活质量。但因纳入的研究质量较低、样本量少,研究间采用的干预标准不统一,可能对Meta分析结果造成一定影响。为了进一步验证针刺对于RLS睡眠质量的影响,为临床实践提供充分可靠的证据,在改善以上不足的情况下,仍然需要更多大样本、多中心、高质量的RCTs研究以提供更加全面可靠的临床评价。