奥卡西平+维生素B6+左乙拉西坦治疗癫痫患儿的效果及对其视频脑电图的影响

马林楠，刘卓，吴芳，许明敏，于春玲

西安市儿童医院药学部1、神经内科2，陕西 西安 710003

癫痫是临床较多见的神经系统慢性疾病，主要是由脑部神经元过度放电导致的大脑功能失调，进而出现突然反复和短暂的中枢神经系统功能失常[1]。长时间癫痫发作可能导致患儿持久性神经精神障碍，影响患儿认知功能[2]。目前临床治疗小儿癫痫主要依靠口服抗癫痫药物，传统抗癫痫药对骨密度(bone mineral density，ΒMD)造成损伤，同时亦有增加骨折的风险[3]。而奥卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)均属于新型抗癫痫药，在小儿癫痫临床治疗中有不错效果。有研究认为，OXC临床疗效尚可，但对于患儿认知功能改善效果不佳[4]。国外文献报道显示，LEV虽然疗效显著，但可能造成患者易怒、激动等行为异常，而联合维生素Β6能一定程度改善上述异常行为[5]。因此，本研究从疗效及视频脑电图等多方面分析OXC、LEV和维生素Β6联用对癫痫患儿的应用效果，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年3 月至2021 年3 月西安市儿童医院收治的90 例癫痫患儿为研究对象。纳入标准：(1)符合癫痫的临床诊断标准[6]；(2)年龄4～12 岁；(3)颅脑核磁未见明显异常。排除标准：(1)患有心、肝、肺、肾等组织功能异常；(2)原发性神经系统疾病；(3)对治疗药物过敏、有禁忌证；(4)有长期药物服用史。按随机数表法将患儿分为对照组和观察组，每组45 例。两组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿监护人对研究了解知情，并签署同意书。

表1 两组患儿的基线资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

表1 两组患儿的基线资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of children[±s,n(%)]

组别对照组观察组χ2/t值P值例数45 45男/女24(53.33)/21(46.67)27(60.00)/18(40.00)0.407 0.523年龄(岁)6.17±1.62 5.95±1.58 0.652 0.516病程(月)9.23±2.71 9.52±2.90 0.490 0.625癫痫发作频次(次/月)2.43±0.65 2.22±0.73 1.441 0.153

1.2 治疗方法 对照组患儿口服OXC与LEV，口服OXC (50 片/盒，人福药业公司生产，国药准字H20040191)初始量为8 mg/(kg·d)，分两次口服，1～2周后逐渐加大剂量，维持剂量为20～30 mg/(kg·d)；LEV (0.5 g/盒，浙江京新药业公司生产，国药准字H20143178)，初始量为20 mg/(kg·d)，1～2 周后逐渐加量，最大剂量不超过60 mg/(kg·d)。观察组患儿在对照组治疗的基础上加服维生素Β6，采用间断给药方式，口服维生素Β6(10 mg×100 片/盒，上海信谊黄河制药公司生产，国药准字H31020308)10 mg/(kg·d)，服用两周停药两周，再服用两周，然后停药两周，两组均治疗4个月。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)疗效：治疗4个月后评价两组患者的治疗效果。疗效评价标准[6]：显效，治疗后癫痫发作次数减少75%～90%；有效，治疗后癫痫发作次数减少74%～50%；无效，治疗后癫痫发作次数减少不足50%。有效率=显效+有效。(2)视频脑电图改善情况：于治疗1 个月、4 个月后采用脑电图仪检测患儿痫样放电变化。控制[7]：痫样放电消失；明显好转：痫样放电降低≥50%；好转：痫样放电降低＜50%；无效，痫样放电增加或脑电图无变化。(3)ΒMD：于治疗前、治疗1 个月、4个月后采用定量分析超声骨密度仪(韩国SONOST，型号SONOST 3000)扫描患儿L2～4椎体前后位、股骨颈部以及股骨大转子的ΒMD，并由专业人员进行检测、校正。(4)认知功能：于治疗前、治疗4个月时采用韦氏儿童智力测试表

[8]对患儿的语言智商(VIQ)和操作智商(PIQ)进行测试，VIQ 得分0～159 分，PIQ 得分0～159 分，得分越高提示患儿智力越好，认知功能越强。(5)不良反应：比较两组患儿治疗期间的易怒、激动、攻击性行为以及兴奋等的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用IΒM SPSS Statistics24.0软件行数据统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的临床疗效比较 治疗4 个月后，观察组患儿的总有效率为88.89%，明显高于对照组的71.11%，差异有统计学意义(χ2=4.444，P=0.035＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患儿治疗前后的视频脑电图改善情况比较 治疗1 个月后，两组患儿的视频脑电图表现比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗4 个月后，两组患儿的视频脑电图表现均改善，且观察组患者的总有效率为91.11%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后的视频脑电图改善情况比较(例)Table 3 Comparison on improvement of video EEG between the two groups before and after treatment(n)

2.3 两组患儿治疗前后的ΒMD水平比较 两组患儿治疗前后不同时间点的ΒMD水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 两组患儿治疗前后的BMD水平比较(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

表4 两组患儿治疗前后的BMD水平比较(±s，g/cm3)Table 4 Comparison of BMD levels between the two groups before and after treatment(±s,g/cm3)

例数45 45组别对照组观察组t值P值治疗前2.23±0.81 2.20±0.79 0.178 0.859治疗1个月2.21±0.72 2.19±0.65 0.138 0.890治疗4个月2.17±0.75 2.18±0.67 0.067 0.947

2.4 两组患儿治疗前后的VIQ、PIQ水平比较 治疗前，两组患儿的VIQ、PIQ水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗4 个月后，两组患儿的VIQ、PIQ 水平均上升，且观察组患儿的VIQ、PIQ水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患儿治疗前后VIQ、PIQ水平比较(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

表5 两组患儿治疗前后VIQ、PIQ水平比较(±s，分)Table 5 Comparison of VIQ and PIQ levels between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数VIQ PIQ 45 45对照组观察组t值P值治疗前93.30±7.37 94.15±8.34 0.512 0.608治疗4个月96.24±4.33a 98.31±5.06a 2.085 0.040治疗前98.07±7.95 98.38±9.60 0.167 0.868治疗4个月101.24±6.91a 104.05±5.87a 2.079 0.041

2.5 两组患儿治疗期间的不良反应比较 治疗期间，观察组患儿的总不良反应发生率为6.67%，明显低于对照组的22.22%，差异有统计学意义(χ2=4.406，P=0.036＜0.05)，见表6。

表6 两组患儿治疗期间的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of children during treatment(n)

3 讨论

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，高达68%的癫痫患者于幼时发病，对患儿神经系统、认知功能造成严重影响[9]。既往研究认为，抗癫痫药物虽具有一定疗效，但不良反应也较为明显，如肝损伤、骨代谢和血液系统的损伤等[10-11]。LEV对骨代谢的影响尚存争议，但其被报道可能导致患者易怒、激动等[12]；OXC能通过增强钾离子内流、阻止钙离子外流，抑制兴奋冲动传递，适当降低神经元细胞膜兴奋性；研究显示OXC和LEV联合应用可有效形成复合效应，增强抗癫痫效果[13]；但吴海侠等[14]研究也表明，LEV一方面能改善患者认知功能，但另一方面也会增加患者的愤怒、焦虑和攻击行为等消极影响；维生素Β6作为人体基本营养物质，缺乏可导致癫痫，既往研究表明多类型癫痫可被大剂量维生素Β6控制[15]，并且能有效缓解小儿痉挛。

本研究结果显示，观察组患儿的临床疗效明显高于对照组，提示OXC、LEV、维生素Β6联用治疗小儿癫痫效果优于OXC 联合LEV。原因可能是OXC 联合LEV使用能有效调节神经递质释放，阻断神经细胞异常放电，加强抗癫痫效果；而大剂量维生素Β6能催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸浓度增加，颅脑抑制物浓度上升，进而能抑制感受器兴奋性，起到止痉作用，有效改善癫痫症状。苏晓琳等[16]的研究也发现LEV合用维生素Β6可提高抗癫痫治疗效果；同时，研究还发现，观察组的脑电图改善情况更好。国内外研究认为OXC 联合LEV 降低脑电痫样放电频次，有效改善视频脑电图表现[17-18]，与本研究结果基本吻合。此外，本研究发现两组患儿的骨代谢指标比较并无明显差异，说明两种用药方案对骨代谢影响程度相当，同时发现两组患儿的ΒMD均有一定程度降低，但不同时间点比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示LEV、OXC 联合治疗可能导致患儿出现ΒMD 下降的情况，对患儿ΒMD 远期降低有一定的风险。张海峰等[19]研究发现LEX 联合OXC 对女性癫痫患者的骨代谢有一定抑制作用，与本研究结果一致。关于骨代谢的影响，今后应延长随访时间，扩大样本量予以证实。另一方面，观察组的VIQ、PIQ水平明显高于对照组，提示OXC、LEV、维生素Β6联用治疗小儿癫痫能有效提高患儿认知水平，联系上文维生素Β6治疗癫痫的作用机制，分析可能是与OXC、LEV 产生协同作用进而较好提高认知功能有关。

关于抗癫痫药物，近年来的研究达成一定的共识，即长期使用抗癫痫药物会产生神经、内脏、血液系统以及骨代谢等不良反应。而本研究中，对照组患者的激动易怒、攻击性行为等不良反应发生率高于观察组，说明OXC、LEV、维生素Β6联用治疗小儿癫痫，可缓解LEV引发的神经、行为问题。推测原因可能是维生素Β6经进入消化道经非特异性磷解酶磷酸化后以游离形式存在，磷酸化后的磷酸酯与磷酸吡哆醇氧化酶作用形成磷酸吡哆醛，最终进入循环系统，转运至脑脊液，参与氨基酸和胺类神经递质代谢。而磷酸吡哆醛的缺乏则可对神经系统产生严重影响，继而引发系列神经、行为问题。但应注意的是，目前不同机制的抗癫痫药物单药治疗安全性对照研究目前仍较少，尚未统一意见，本研究样本量仍不足，有待于之后进一步扩大样本量予以证实。

综上所述，OXC 联合LEV 可较好治疗小儿癫痫，提高认知功能，对儿童骨代谢等影响较小，但易产生激动、易怒等不良反应，而联合维生素Β6治疗可缓解易怒等不良反应，同时提高疗效，改善视频脑电图，是临床一种较好的用药方案。