长春新碱诱导的周围神经病变的儿童队列研究

李闯 金皎 黄璟 杨小燕 李燕 颜永燕 杨灿

（1.贵州医科大学，贵州贵阳 550001；2.贵州医科大学附属医院儿科，贵州贵阳 550001）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，随着治疗的进步，我国ALL患者5年或5年以上生存率接近80%［1-2］。随着生存率的提高，减少对生活质量的不利影响变得越来越重要。联合化疗是儿童ALL患者在诱导期、巩固期、强化期和维持期最重要的治疗策略，常用药物包括环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、培门冬酶、泼尼松等。而长春新碱（vincristine，VCR）作为治疗ALL 的重要治疗药物，该药易产生VCR 诱导的周围神经病变（vincristine-induced peripheral neuropathy，VIPN），此不良反应是VCR 的剂量限制性毒性，其特征为神经病理性疼痛、感觉和运动功能障碍，在临床中主要表现为3个方面：周围神经损伤、颅神经损伤及自主神经症状［3-5］。VIPN可在治疗开始后1周内出现，并可在剂量减少后长达1 年内保持不变，或在治疗结束后持续数年［6］。

既往研究发现有许多因素可以影响VIPN 的发生率，包括VCR 单次给药剂量、总累积剂量、给药方式和强度［7-8］、伴随药物的相互作用（CYP3A抑制剂，如唑类抗真菌药）［9-10］、种族［11］、年龄［12-13］等。然而，大多数研究仅包括成年人，尽管Gilchrist 等［12］和Lavoie Smith 等［13］的研究认为VIPN 在年龄较大的儿童中发生率较高，但与本研究所采用的化疗方案不同。因此，对影响儿童VIPN 的各种因素存在一定空白，尤其是中国人群的研究。目前，还没有可靠的方法来确定VCR 诱发神经病变的高风险患者，也没有减轻这种药物毒性的策略。为了了解本中心VIPN 的特征，我们对接受中国儿童肿瘤专业委员会急性淋巴细胞性白血病协作组2015 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2015，CCCGALL2015）或中国儿童肿瘤专业委员会急性淋巴细胞性白血病协作组2020 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2020，CCCG-ALL2020）治疗的ALL儿童队列进行研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选择2018年1月—2022年2月于贵州医科大学附属医院儿科血液病房确诊ALL，于我科使用含VCR 化疗方案治疗的患儿。纳入标准：（1）符合《血液病诊断及疗效标准》第3 版中ALL 的诊断标准［14］；（2）采用CCCG-ALL2015或CCCG-ALL2020方案化疗，至少使用1 次VCR；（3）年龄≥1 岁，且≤18岁；（4）接受随访；（5）患儿及家长知情同意，≥8 岁患儿同时签署患儿版及家长版知情同意书，＜8岁其监护人同意并签署家长版知情同意书。排除标准：（1）合并可能会导致周围神经病变的其他疾病，如吉兰-巴雷综合征、遗传性运动感觉神经病等；（2）合并中毒、外伤等因素引起的周围神经病变；（3）对VCR及辅料过敏患儿。

按照治疗方案的不同，分为CCCG-ALL2015组（n=66）和CCCG-ALL2020组（n=54）；根据治疗方案中年龄对危险度分组的影响，将患儿分为1～10岁组（n=91）和＞10 岁组（n=29），由于年龄＜1 岁患儿言语表达困难，故不纳入；按照治疗方案的危险度分层，分为低危组（n=35）、中危组（n=81）、高危组（n=4），由于中危组和高危组所使用的治疗方案是一样的，故将中、高危组合并为一组，根据2016年WHO关于造血与淋巴组织肿瘤的分类，按照免疫分型分为T 细胞系（n=8）和B 细胞系（n=112）［15］。本研究通过贵州医科大学附属医院伦理委员会审核（2019023-AMD-01）。

1.2 VIPN的评估

VIPN 的评估采用国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）第5 版［16］，对每位患儿的神经病变进行分级。将神经病变分为轻度（1 级）、中度（2 级）、严重/致残（3 级）、危及生命（4 级）、死亡（5 级），评分为2 级及以上时代表发生了VIPN。

1.3 VIPN的随访

在患儿开始使用VCR治疗后，每周进行1次评估，共评估4次，由经治医生通过询问病史、体格检查对是否存在周围神经病进行评估及随访，并记录。

1.4 统计学分析

采用Excel录入数据，采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理。计量资料若符合正态分布用均数±标准差（±s）描述，不符合正态分布的用中位数（范围）描述。计数资料以例数和构成比或率（%）表示，若理论频数≥5，组间比较用卡方检验，若理论频数＜5或任一格子理论频数＜1组间比较用Fisher确切概率法。多因素分析采用二元logistic 回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入120 例ALL 患儿，中位年龄为6.3岁（范围：1.1～15.7岁），VCR单次给药剂量为1.5 mg/m2，最大剂量为2.0 mg。基本信息见表1。

表1 120例ALL患儿基本信息

2.2 不同组别VIPN的发生率比较

120 例ALL 患儿中，56 例（46.7%） 发生VIPN，共129例次。与1～10岁组比较，＞10岁组患儿VIPN 的发生率更高（P＜0.05）。在性别、危险度、治疗方案不同分组中，VIPN 发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同组别VIPN的发生率比较 ［例（%）］

2.3 VIPN发生的影响因素分析

选择性别、年龄、危险度、治疗方案作为自变量，以是否发生VIPN（发生=1，未发生=0）为因变量进行二元logistic 回归分析，结果显示年龄是VIPN发生的影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 VIPN发生的影响因素分析

2.4 不同组别VIPN严重程度比较

56 例发生VIPN 的患儿中，2 级VIPN 为44 例（79%），3级及以上VIPN为12例（21%）。在年龄、性别、危险度、治疗方案不同分组中，VIPN的严重程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 不同组别VIPN严重程度比较 ［例（%）］

2.5 不同组别VIPN类型比较

在129 例次的VIPN 中，自主神经症状77 例次（59.7%）、周围神经损伤42 例次（32.5%）、颅神经损伤10例次（7.8%），在年龄、性别、危险度、治疗方案不同分组中，VIPN 的类型比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 不同组别VIPN类型比较 ［例次（%）］

3 讨论

VCR 是治疗儿童ALL 的一线化疗药物，VIPN是VCR 的剂量限制性毒性，且发生率高。本中心120例患儿VIPN的发生率为46.7%，相关文献报道VIPN 的发生率为20.8%～98%［17］，结果与相关报道是一致的。VCR 可引起周围神经病变，损伤的神经纤维向疼痛中枢传递不正确的信号，导致神经病理性疼痛［18］。VIPN在临床中表现为周围神经损伤、自主神经症状和颅神经损伤。周围神经损伤症状表现为爪形手、行走困难、神经痛等，部分严重患者甚至还会出现瘫痪。自主神经症状表现为腹痛、便秘、肠淤积、麻痹性肠梗阻等［4］。颅神经损伤表现为眼睑下垂、下颌疼痛、短暂性失明、抽搐等［6］。本研究发现自主神经症状发生率最高，颅神经损伤最低。

本研究显示高年龄段患儿（＞10 岁）VIPN 的发生率高于低年龄患儿（1～10岁），且在不同年龄组中，VIPN 发生率差异比较有统计学意义。Hershman 等［19］的研究表明，每增加1 岁，神经病变的概率就会增加4%，同时他们还认为年龄是引起周围神经病变发展的独立预测因素。同时研究也认为随着年龄的增长VIPN 的发生风险增加［12-13］。这与本研究结果一致的，出现这种结果可能与神经细胞自身特性有关，神经细胞是人体内寿命最长的有丝分裂后体细胞，它们不进行DNA 复制，依靠DNA 修复机制来维持基因组保真度。Wu 等［20］研究发现，随着年龄的增长，神经元进行修复的能力下降，后续可开展基础研究探讨神经元修复的相关机制。可能正是由于神经细胞这种特性，使得高年龄患儿发生VIPN 的风险高于低年龄患儿。当然，出现这种结果也可能和不同年龄段患儿描述症状的能力不同有关。由于不同年龄对疼痛等的认知及表达能力不同，低年龄段患儿可能无法准确描述相关症状及表达疼痛，尤其是年龄偏小的患儿，与之相对的高年龄段儿童则对VIPN 的描述与感受会更加直观，且更容易表达并被研究者所发现，进而影响研究者对VIPN发生情况的判断。以上研究似乎证实年龄较大的儿童发生VIPN 的风险更高。但年龄是一项不可控的影响因素，针对年龄较大的患儿，临床医师需要加强监测，及时处理发生的VIPN，提高患儿的生活质量。然而在儿童年龄与VIPN 之间关系上，目前的研究结果存在矛盾性。有4 项研究认为VIPN 在年龄较大的儿童中患病率较高［12-13，16，19］，2 项研究未发现儿童年龄与VIPN 之间存在关联［21-22］，其中Diouf 等［16］研究属于高质量研究。van de Velde 等［3］研究认为年龄对VIPN 发病机制的作用可能存在差异。正如他们所指出的那样，由于周围神经系统的不完全成熟和髓鞘形成，年幼的儿童可能更容易患VIPN，事实上，患有遗传性脱髓鞘型Charcot-Marie-Tooth 病（遗传性运动感觉周围神经病）的儿童似乎更容易患VIPN［23］。有研究认为VCR 通过改变少突胶质细胞的功能对少突胶质细胞发挥直接作用［24］。如前所述，年幼儿童周围神经系统不完全成熟和髓鞘形成，而患有Charcot-Marie-Tooth 病（有脱髓鞘病变）的儿童发生VIPN 的风险增加，因而我们推测在年轻受试者中，VCR 可能会导致髓鞘形成过程异常，从而导致VIPN［25］。另一方面，年龄可能影响药代动力学和VCR 代谢。与年长儿童相比，年幼儿童代谢VCR 的能力更强、更快。然而，周围神经系统的不完全成熟和髓鞘形成及年幼儿童的VCR 代谢较快是两个相互平衡的因素，由此产生了关于年龄作为VIPN危险因素的不同结果。年龄与VIPN的研究结果存在差异的原因可能与不同化疗方案、人种、评估方法等因素有关。为了进一步验证我们的发现，需要更准确和精确的方法来评估无法描述其症状的低龄患儿的VIPN，同时也需要进行多中心的大样本研究。在后续研究中，需引入更多客观评价指标。同时，本研究未发现年龄、性别、危险度、治疗方案与VIPN 的严重程度和发生类型有关。

课题组研究了ALL 患儿的VIPN 情况，难免会遗漏了一些患有亚临床神经病变的儿童。在未来的临床研究中，我们将通过以下方法来进行改进，包括（1）在诊断ALL 时即前瞻性跟踪患儿，进行及时有效地随访并记录；（2）使用更加客观的评价方式来评估VIPN，让研究更严谨。最终目标是减少VCR 带来的不良反应，优化ALL 幸存者的长期预后。

综上所述，本研究显示，在使用VCR 的儿童ALL 患儿中，VIPN 发生率较高，且自主神经症状发生率最高。同时高年龄患儿发生VIPN 的风险更高，高年龄患儿在使用VCR 时我们必须更加引起重视。

利益冲突声明：所有作者均声明无利益冲突。