阿尔茨海默病患者脑体积与认知功能之间的相关性研究*

方丹丹，陶慧敏，曹茂红*，周宏智，蔡可夫，顾红梅

（南通大学附属医院1 神经内科，2 影像科，南通 226001）

2021 年世界阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）协会提出其早期警兆，如记忆减退、熟悉的工作做不好、语言能力减退、思维判断能力下降等[1]，AD占所有痴呆类型的50%～70%。我国近10 年因AD死亡人数增长达57.8%，为2016 年死亡顺位原因第5 位。2020 年AD 是美国第六大死亡原因，33%老年人死于AD 或其他认知障碍[2]。2021 年在新型冠状病毒感染大流行期间，AD 和智能障碍患者死亡人数增长了16%[1]。目前对AD 的诊断主要为临床症状结合神经心理学评估及结构磁共振影像[2]，而AD 的潜伏期长，从症状开始到诊断通常需要3 年以上的时间[3]，因此，研究敏感度及特异度较高的简便无创生物标志物对于识别早期AD、为药物干预提供机会、减缓疾病进展具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018 年9 月—2020 年9 月南通大学附属医院神经内科门诊及住院诊断为AD 的患者18 例，作为AD 组；选取同龄认知正常的老年人作为正常对照组（NC 组），共纳入16 例。纳入标准：（1）均符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所—老年性痴呆及相关疾病学会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA）指南[4]中AD 的诊断标准；（2）所有AD 患者均采用神经心理评估量表证实存在认知功能损害；（3）患者或其授权委托人同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）缺血指数量表得分≥4 分；（2）有脑血管病、颅内占位性病变、神经系统脱髓鞘病变、颅内感染等疾病；（3）颅内外动脉中度至重度狭窄（＞50%）；（4）患精神疾患、梅毒、获得性免疫缺陷综合征，维生素B12 减低、甲状腺功能异常、感染等导致的认知功能障碍；（5）有MRI 检查禁忌证。本研究通过南通大学附属医院伦理委员会审批（2017-k022）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 收集每位受试者的基线资料，包括年龄、性别、既往史、受教育年限、临床症状等。

1.2.2 神经心理学评估 所有受试者在家属陪同下独立完成蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）测试。MoCA 评分26～30 分：认知功能正常；18～25 分：轻度认知功能障碍；10～17 分：中度认知功能障碍；0～9 分：重度认知功能障碍。另检测日常生活能力量表、临床痴呆评定量表、听觉词语记忆测试、波士顿命名测试、连线试验、数字广度测试、画钟试验等，以了解有无智能障碍和程度。

1.2.3 脑体积计算 选取受试者影像学图像中萨格T2 序列（Sag cube T2），在磁共振医用射线设备软件中进行图片预处理。将用户的指令提示符传递给内核（输入指令：reg_aladin.exe-ref 示列图片.nii-flo 预处理图片.nii），见图1。预处理影像时转换图片格式，当与示例图片格式一致后，在矩阵实验室（matrix laboratory,Matlab）使用统计参数图（statistical parametric mapping12,SPM12）及顺数处理机（calculated by sequence processor,CAT12）进行体积计算，得出脑白质体积（white matter volume,WMV）、脑灰质体积（gray matter volume,GMV）、脑脊液体积（cerebrospinal fluid volume,CSFV）、全脑体积（total intracranial volume,TIV）占比及皮质厚度值，见图2～3。

图1 原始MRI 图片处理为示例图片一致的影像学格式

图2 应用SPM12 处理后影像图

图3 经CAT12 处理的体积分布图

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS 21.0 进行分析，患者临床指标、神经心理学评分、WMV、GMV均以表示，两组间差异比较采用t 检验。相关性分析采用Pearson 直线相关分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 AD 组CSFV 较NC 组大，GMV、WMV 较NC 组小（均P<0.05），其余一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料的比较（n,%,）

表1 两组一般资料的比较（n,%,）

注：与NC 组比较，*P<0.05。

2.2 脑体积与年龄、认知功能的相关性

2.2.1 脑体积与年龄的线性关系 WMV、GMV 与年龄呈负相关，CSFV 与年龄呈正相关，见图4。

图4 CSFV、WMV、GMV 与年龄之间的线性关系

2.2.2 脑体积与MoCA 评分的相关性 将脑体积与MoCA总体认知领域及特异性认知领域进行相关性分析发现：GMV、WMV、CSFV 均与MoCA 总评分有关，CSFV 与数字广度实验顺向、计算力、定向力及延迟回忆有关；GMV 与交替连接实验、视空间结构、延迟回忆有关；WMV 与交替连接实验、视空间结构、画钟实验、命名、延迟回忆等有关，且均具有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 脑体积与MoCA 评分相关性分析（n=34）

2.3 AD 组与NC 组脑体积比较 AD 组CSFV 较NC 组大，而GMV、WMV 及TIV 均较NC 组小（P＜0.05），见图5。

图5 AD 组与NC 组脑脑体积对比图

2.4 脑体积与认知功能程度的相关性 根据MoCA评分将AD 患者分为认知功能正常组、轻度认知功能障碍组、中度认知功能障碍组及重度认知功能障碍组，4 组不同认知共障碍CSFV、GMV、WMV 之间差异有统计学意义（r=14.182、14.363、17.653，P=0.003、0.004、0.001），认知功能正常患者GMW 及WMV 较中重度患者体积大，而CSFV 较其减少。

2.5 脑体积对AD 的诊断效能 ROC 曲线显示CSFV AUC 为0.80（95%CI：0.661～0.951，P=0.002），GMV AUC为0.70（95%CI：0.528～0.888，P=0.038），WMV AUC 为0.96（95%CI：0.917～1.020，P=0.038），说明以脑组织体积辅助诊断AD 具有一定作用，见图6。

图6 脑体积辅助诊断AD 的ROC 曲线

3 讨论

AD 被确诊前人们已认识到它的病理生理过程[5]，2018 年，AD 协会提出AD 的生物学定义包括3个方面，分别为Aβ 的生物标志物（A）、Tau 的生物标志物（T）、神经变性或神经元损伤的生物标志物（N），N包括结构MRI 上的脑组织萎缩，正电子发射断层检查上的低代谢和脑脊液t-Tau 水平升高[6]。近年来新的结构MRI 越来越多地用于临床，包括海马体积刻画、动脉自旋标记及脑区感兴趣区域体积计算等[7-8]。CAT12 是SPM12 的扩展，提供MRI 图像预处理。包括多种形态计量学方法，如基于体素的形态计量学（voxel-based morphometry,VBM）、表面的形态计量学及变形的形态计量学等。Matlab 的CAT12 和SPM 图像预处理工具箱分析脑的影像数据，目前广泛用于各种神经系统疾病的形态分析，处理多种结构MRI数据。使用部分体积估计和两种组织类型的简化混合模型，对GMV 和TIV 进行分类计算。用定量形态计量分析来诊断体积、脱髓鞘病变、疾病严重程度、轴突损伤和大脑神经元丢失[9]，现在使用VBM 计算体积变化也成为识别AD 的一种方法[10]，可以自动测定全脑MRI 图像的细微变化[11]。本研究通过利用MRI 图像预处理技术对AD 患者的脑体积进行计算，通过CAT12 自动计算出脑体积并对脑体积进行灰质、白质及脑脊液区域划分。

利用结构MRI 测量的脑组织体积，即GWV 和WMV，已在研究中广泛应用作生物标志物。AD 患者整个脑容量在成年早期开始下降，并在正常衰老的晚期加速，特别是海马体积[12-15]，本研究进行年龄与脑体积线性关系发现随年龄增长，WMV、GMV 呈现下降趋势，而CSFV 逐渐增大。VBM 可以对脑组织成分的密度进行定量测定，对局部脑组织特征及整体脑体积特点提供重要的依据[16]。在AD 患者中，在包括双侧颞叶和顶叶皮层的广泛解剖区域中观察到高度显著的灰质缺损[17]，且研究[10]显示脑白质病理被认为在AD 的发病和进展中起着重要的作用。在过去的10 年中，MRI 研究多个方法提供了对个体临床评估和疾病分类进行定量预测的机会[18]，并被提出作为痴呆的早期诊断的帮助[19]。本研究显示，AD 患者脑萎缩程度相较于同龄正常患者更为明显，GMV较其降低，并且通过MoCA 对不同认知功能障碍患者进行分别比较后发现，对于有重度认知功能障碍的患者，其脑灰质萎缩更为明显。且本研究通过脑灰质与认知功能之间的相关性研究发现GMV 变化与延迟回忆、日常生活能力及视空间能力下降有关。X.L.NIE 等[20]发现，老年人右侧伏隔后核萎缩和右丘脑内腹区萎缩与临床评分较差，如简易智能精神状态检查量表和MoCA 评分显著相关；大量研究[21-24]显示皮质灰质结构随着年龄的增长而显著减少，包括额叶和颞叶、岛叶区和小脑，进一步研究可精细划分脑叶体积。

综上，AD 患者CSFV、GMV、WMV 与认知功能密切相关；严重认知功能障碍患者脑体积明显缩小。尽管现在基于体素的形态学分析、计算脑体积尚未列为诊断AD 的生物标志物，但本组结果显示，AD与正常老年人之间差异有统计学意义，遂提出结合神经心理学协助评估脑部和海马体积及功能，可能有助于认知障碍和AD 的早期发现。本研究样本量偏少，研究的结果及结论还有待进一步深究、证实。在今后的研究中，拟增加样例和检测指标，如正电子发射计算机断层显像、脑脊液等，以进一步探究脑组织的变化对认知功能诊断的作用。