基因二代测序检测肺马尔尼菲篮状菌感染1例并文献复习

林莎莎 陈必达 林伟明

1 病例资料

患者，男性，67 岁，因“咳嗽、咳痰、午后低热1 月”入院。患者1 月前无明显诱因下出现咳嗽、咳少量黄白痰，间中午后体温升高，最高体温38.0℃，无畏寒、寒战，无咯血，曾就诊于当地医院，查胸部CT 提示右肺上下叶结核并局部支气管扩张；肺气肿、双肺多发肺大泡，予“哌拉西林他唑巴坦联合阿奇霉素”抗感染治疗，症状改善不明显。为进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟“右肺病变查因：肺结核？肺炎？”收治入院。起病以来，患者精神、睡眠及胃纳欠佳，大小便如常，近1 月体重下降约41 kg。既往长期吸烟史40 余年，平均20 支/日，未戒烟；既往患“类风湿性关节炎”病史，不规律服用“甲氨蝶呤、双氯芬酸钠缓释胶囊”，后自行停药（具体不详）；否认“结核、梅毒”等传染病史。查体：T36.6 ℃，P 100 次/分，R 20 次/分，BP 104/61 mmHg，神志清，全身浅表淋巴结无肿大。呼吸尚平顺，桶状胸，双侧呼吸运动对称，叩诊清音，双肺呼吸音尚清，右肺可闻及湿啰音。心腹查体无特殊。双下肢无浮肿。入院后辅助检查：血常规：白细胞计数6.3×109/L，中性粒细胞比例65.0%，C 反应蛋白52.2 mg/L；降钙素原0.13 ng/ml；外周血T 淋巴细胞亚群：CD3+ 77%，CD4+ 51%，CD8+23%，CD4+/CD8+ 2.18。G 试验、G-M 试验、痰抗酸杆菌涂片、PPD 皮试阴性。抗核抗体谱16 项：抗线粒体M2 亚型抗体 阳性（+），抗JO-1 抗体 弱阳性（±），抗SS-A/Ro60抗体 弱阳性（±）；抗循环瓜氨酸肽抗体（CCP）定性＞2000.00 U/mL；抗角蛋白抗体（AKA）阴性（-）。糖类抗原CA-125、鳞状上皮细胞癌抗原、细胞角蛋白19 片段、癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶正常范围。人类免疫缺陷病毒抗体、丙型肝炎病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、梅毒不加热血清反应素试验阴性。肝肾功能、电解质、心酶、凝血五项未见异常。2021-4-22 胸部CT 平扫+增强：右肺病变，考虑继发性肺结核（以渗出、空洞为主）（图1）；右侧胸膜增厚；右侧胸腔少量积液。4-30 纤支镜示四级以内支气管管腔未见异常，于右肺上叶支气管刷检及活检；痰抗酸杆菌刷片阴性；肺泡灌洗液细菌培养：正常菌群生长；肺泡灌洗液真菌培养：阴性。（右肺上叶）病理提示慢性炎症改变。入院后予“哌拉西林他唑巴坦4.5g iv.drip q8h”抗感染，抗感染1 周后患者仍间中咳嗽、咳痰，复查胸部CT 示肺内病灶吸收不明显。再次与家属沟通病情，同意5-6 再次完善纤支镜及肺泡灌洗液宏基因二代测序（mNGS），后mNGS 结果提示马尔尼菲篮状菌（图3）。5-8 始予“两性霉素B 脂质体”抗真菌治疗，经治疗后，患者咳嗽、咳痰较前改善，5-25 复查胸部CT 示肺部病灶较前吸收（图3），予改口服“伊曲康唑口服液（斯皮仁诺）200 mg 口服q12h”出院。出院后随访7-7 复查胸部CT 示右肺渗出灶及实变灶较前吸收减少（图4）。

图1 4-22 胸部CT 平扫

图2 5-25 胸部CT 平扫

图3 肺泡灌洗液宏基因二代测序结果

图4 7-7 胸部CT 平扫

2 讨 论

马尔尼菲篮状菌病是由马尔尼菲篮状菌感染引起的机会性侵袭性真菌病，好发于免疫功能减低的病人，如艾滋病、器官移植后、长期服用免疫抑制剂或激素、恶性肿瘤等。马尔尼菲篮状菌主要流行于东南亚国家及我国的广东、广西等南方地区［1-2］。马尔尼菲篮状菌感染分为局限性和播散性，感染部位常见于肺部、皮肤、肝脾、淋巴结等，艾滋病患者常表现为播散性，全身器官可受累，病死率高。

马尔尼菲篮状菌的孢子可随着空气进入呼吸道，到达肺泡表面上皮后繁殖引起肺部病变。马尔尼菲篮状菌主要侵犯机体单核-巨噬细胞系统，因而病变部位主要为皮肤、肝脾及淋巴结等，少数病人可出现消化系统、骨骼系统、神经系统等部位受累。感染后的临床特征大多表现为间歇低中热、消瘦、咳嗽咳痰、淋巴结肿大、肝脾肿大、呼吸困难、黄疸等［3］。

结合本例的患者既往长期不规律服用免疫抑制剂“甲氨蝶呤”，机体存在免疫抑制情况，这可能为该患者感染马尔尼菲篮状菌的原因。肺马尔尼菲篮状菌感染的CT 影像表现较为多样，部位多为双肺、多肺叶，主要影像表现为斑片浸润影、局灶实变影、空洞影、结节影等，可合并胸腔积液、肺门和纵膈淋巴结肿大，容易误诊为肺结核、肺癌等疾病。

马尔尼菲篮状菌病的确诊可通过痰液、肺泡灌洗液、胸水、骨髓、血液等病原学培养或气管镜下肺组织病理活检，培养时间一般为3-14 天，对于临床表现和影像表现不典型的患者，存在不能及时诊断及治疗的风险，因此可及时完善mNGS 检测。mNGS 检测是近年检测病原体的新型技术，可快速精准检测病原体，本例患者在常规抗感染治疗无效，病原学培养阴性情况下，及时采取肺泡灌洗液送检mNGS 检测，以尽早明确病原体和精确治疗［4］。

治疗方案马尔尼菲篮状菌的方案主要为抗真菌治疗，首先方案为两性霉素B 诱导治疗，后续贯为伊曲康唑［5］。若患者无法耐受两性霉素B，可替换为两性霉素B 脂质体或伏立康唑治疗。本例患者经肺泡灌洗液mNGS 检测确诊肺马尔尼菲篮状菌感染，立即调整抗感染方案为两性霉素B 脂质体，治疗后症状及复查胸部CT 较前明显好转，后续更改为伊曲康唑口服液续贯治疗，预后较好。

本例患者长期不规律服用免疫抑制剂，临床表现为低热、咳嗽剂咳痰，胸部CT 表现为右肺渗出、空洞及胸腔积液，经气管镜下肺泡灌洗液mNGS 检测诊断肺马尔尼菲篮状菌感染，经两性霉素B 脂质体+伊曲康唑口服液抗真菌治疗，症状及影像学均有改善。在常规病原学培养检测阴性的肺部感染患者，尽早完善mNGS 检测，有助于快速精准治疗，减少误诊率及病死率。