阿尔兹海默病患者血清MCP-1、ZO-1 的表达与认知功能的相关性

崔舒鹏，高敏

阿尔兹海默病又称为老年痴呆，属于神经系统疾病的一种，近几年在我国的发病率呈现出逐年上升的趋势，发病后患者主要表现出进行性认知障碍［1］。阿尔兹海默病患者一旦发生认知功能障碍，不仅会加重病情，还会出现生活完全无法自理的现象，对其生活质量影响较大［2］。因此，只有尽早明确阿尔兹海默病是否合并认知功能障碍及认知障碍严重程度，才能采取合适的措施帮助患者控制病情。人单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是临床用于评估炎症的指标之一，主要由炎症介质刺激的单核或巨噬细胞、B 细胞等分泌而成［3］。紧密连接蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）是ZO 家族的成员之一，主要用于评估脑血管疾病的发生、发展及预后情况［4］。基于此，本研究就阿尔兹海默病患者血清MCP-1 和ZO-1 的表达及与认知功能的相关性进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2021 年12 月在广州中医药大学附属广东省第二中医院脑病科就诊的阿尔兹海默病患者80例作为观察组，另选取同期在该院进行体检的健康体检者80 例作为对照组。患者纳入标准：（1）符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》［5］相关诊断标准；（2）临床检查确诊为阿尔兹海默病；（3）首次入院接受治疗；（4）年龄≥60 岁；（5）体重指数（body mass index，BMI）≥20。排除标准：（1）合并其他神经系统疾病；（2）血管性痴呆；（3）合并内分泌或全身感染性疾病；（4）存在脑血管疾病治疗史；（5）患有严重精神疾病。参与研究者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组阿尔兹海默病患者与对照组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 血清MCP-1、ZO-1 水平检测 于患者入院次日清晨采集其5 ml 空腹静脉血，将其置于EDTA 抗凝管中，常温静置30 min 后离心10 min，转速为3 000 r/min（离心半径为8 cm），分离血清后将其置于-80 ℃冰箱中保存待用，均采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心试剂盒（上海西塘生物科技有限公司生产）检测血清MCP-1 和ZO-1 水平，仪器选择贝克曼库尔特AU480 全自动生化仪。

1.2.2 认知功能评估 患者入院当天对患者定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力进行评估，评估标准参照简易智力状况检查法（mini-mental state examination，MMSE），共30 项题目，每项回答正确得1 分，回答错误或答不知道得0 分，分值为0～30 分，正常：≥27 分；轻度认知障碍：21～26 分；中度障碍：10～20 分；重度障碍：≤9 分［6］。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 观察组阿尔兹海默病与对照组血清MCP-1 和ZO-1 水平比较

观察组与对照组比较，观察组血清MCP-1 水平高于对照组，ZO-1 水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 观察组阿尔兹海默病患者与对照组血清MCP-1、ZO-1 水平对比（）

表2 观察组阿尔兹海默病患者与对照组血清MCP-1、ZO-1 水平对比（）

注：MCP-1 为人单核细胞趋化蛋白-1，ZO-1 为紧密连接蛋白

组别对照组观察组t 值P 值ZO-1（ng/ml）38.54 ± 4.54 18.64 ± 2.68 33.762＜0.01例数80 80 MCP-1（pg/ml）78.54 ± 8.54 268.45 ± 12.56 111.836＜0.01

2.2 观察组阿尔兹海默病与对照组MMSE 评分比较

观察组患者的定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力及MMSE 总分明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 观察组阿尔兹海默病患者与对照组MMSE 评分对比（分，）

表3 观察组阿尔兹海默病患者与对照组MMSE 评分对比（分，）

注：MMSE 为简易智力状况检查法

组别对照组观察组t 值P 值MMSE 总分27.85 ± 1.16 20.41 ± 1.18 40.216＜0.01例数80 80定向力7.25 ± 1.16 5.21 ± 0.89 12.480＜0.01记忆力4.54 ± 0.42 3.32 ± 0.34 20.194＜0.01注意力及计算力5.76 ± 0.48 3.12 ± 0.28 42.492＜0.01语言6.62 ± 1.13 4.46 ± 0.86 13.605＜0.01执行能力3.64 ± 0.23 2.49 ± 0.18 35.218＜0.01

2.3 不同认知障碍患者血清MCP-1 和ZO-1 水平比较

80 例阿尔兹海默病患者中，未合并认知障碍的患者共30 例，占比37.50%；合并认知障碍的患者共50 例，占比62.50%，其中合并轻度认知障碍23 例、中度认知障碍17 例、重度认知障碍10 例。不同认知障碍程度患者与未合并认知障碍患者血清MCP-1 和ZO-1 水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同认知障碍患者血清MCP-1 和ZO-1 水平对比（）

表4 不同认知障碍患者血清MCP-1 和ZO-1 水平对比（）

注：与未合并认知障碍比较aP＜0.05；MCP-1 为人单核细胞趋化蛋白-1，ZO-1 为紧密连接蛋白

ZO-1（ng/ml）32.54 ± 4.16 24.16 ± 3.41a 19.57 ± 2.65a 14.65 ± 2.16a 91.461＜0.01组别未合并认知障碍轻度认知障碍中度认知障碍重度认知障碍F 值P 值例数30 23 17 10 MCP-1（pg/ml）139.56 ± 10.24 198.64 ± 12.54a 236.54 ± 15.46a 288.64 ± 20.45a 376.684＜0.01

2.4 血清MCP-1、ZO-1 水平与认知功能的相关性

血清MCP-1 水平与定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力及MMSE 总分呈正相关性，血清ZO-1 水平与定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力及MMSE 总分呈负相关性（P＜0.05）。见表5。

表5 血清MCP-1、ZO-1 水平与认知功能的相关性

2.5 血清MCP-1 和ZO-1 水平与不同程度认知障碍的相关性

血清MCP-1 水平与认知障碍呈正相关性，血清ZO-1 水平与认知障碍程度呈负相关性（P＜0.05）。见表6。

表6 血清MCP-1、ZO-1 水平与认知障碍程度的相关性

3 讨论

阿尔兹海默病多发于60 岁以上的人群，遗传、免疫调节异常及环境等因素均是诱发该病的主要原因，发病位置多处于前额叶皮质下环路，该位置与人体认知行为功能存在密切关联，发病后若不能及时控制病情的进展，待病情恶化患者极有可能出现被害妄想幻觉等症状，同时还可能伴有行为语言粗暴、举止下流等周边症状，另外还有可能引发认知功能障碍，对患者生活质量影响较大。

相关研究显示，阿尔兹海默病患者因其免疫力低下、身体机能差等原因，与正常人相比发生认知功能障碍的风险较高，可作为一种独立危险因素，从而对患者的认知功能造成影响［7］。本研究发现，观察组定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力及MMSE 总分相较于对照组明显更低［8］。提示阿尔兹海默病患者普遍存在认知障碍。血清MCP-1 作为CC 类趋化因子之一，具有趋化单核和巨噬细胞的作用，能够诱导其产生炎症因子，促使黏附分子表达［9］。血清MCP-1 在正常生理条件下表达极少，而一旦人体出现脑缺血的状况，其巨噬细胞、神经元等细胞均有可能大量分泌血清MCP-1，最终导致血清MCP-1 表达异常升高。此外，血清MCP-1还能通过趋化单核和巨噬细胞的方式直接参与到病变过程中，同时还能释放出神经毒性物质，从而损害患者的认知功能［10］。血清ZO-1 作为一种紧密连接相关的外周膜蛋白，与血脑屏障功能的完整性存在关联，目前已有多数研究证实血清ZO-1 水平与炎症反应的发生和发展有关，一旦ZO-1 水平出现异常下调的情况，则说明血脑屏障功能的完整性被破坏，引发认知障碍的可能性也会随之加大［11］。本研究结果显示，观察组MCP-1 水平相较于对照组而言明显更高，且认知障碍患者的MCP-1 水平显著高于未合并认知障碍患者，认知障碍越严重MCP-1 水平越高；观察组ZO-1 水平相较于对照组而言明显更低，而认知障碍患者的ZO-1 水平明显低于未合并认知障碍患者，认知障碍越严重ZO-1 水平越低。说明血清MCP-1 与ZO-1 表达水平与阿尔兹海默病相关，可以根据血清MCP-1、ZO-1 表达水平判断阿尔兹海默病患者的认知功能障碍情况。相关研究发现，一旦机体中枢性神经系统受损或引发炎症反应，MCP-1 及其受体CCR2 水平将会出现异常上调的情况，且受损越严重上调越明显［12］。血清ZO-1 可在维持血脑屏障的完整性中发挥出基础作用，一旦血脑屏障被破坏，ZO-1 表达水平将会出现异常下调的情况，且下调越明显说明血脑屏障受损越严重。本研究发现，定向力、记忆力、注意力及计算力、语言、执行能力及MMSE 总分与血清MCP-1 水平呈正相关性，与血清ZO-1 水平呈负相关性；且认知障碍程度与血清MCP-1 水平呈正相关性，同时与血清ZO-1 水平呈负相关性。提示血清MCP-1、ZO-1 表达水平与阿尔兹海默病患者认知功能障碍及其严重程度存在关联。

本研究不足之处：（1）研究样本量过少；（2）样本均于单中心采集，未进行多中心研究；（3）研究间隔时间较短，未进行多时间段研究。临床还需在后续研究中加大样本量，并在多中心采样对比，或进行多时间段研究，才能进一步提升研究结果的真实性、可靠性。

综上所述，血清MCP-1、ZO-1 表达水平与阿尔兹海默病患者认知功能的发生发展相关，可根据其表达水平判断认知功能障碍的严重程度。