青少年阈下抑郁患者血清HDAC3和BDNF检测在认知功能诊断中的临床价值

姚乾坤,康延海,周俊,刘向来,许勤伟

阈下抑郁指单纯具有抑郁症状但并未达到抑郁症临床诊断标准的一种状态,其主要临床表现为思维迟缓、兴趣丧失、抑郁心境、食欲增强或减少、精力减退等,在青少年中发病率较高[1-2]。阈下抑郁与重度抑郁障碍均反映了同一生物的心理过程,二者仅在严重程度上略有不同,使得阈下抑郁群体相比其他群体更易发展为抑郁症[3]。因此,及早开展对阈下抑郁群体的研究有利于理解抑郁的发展过程,同时可为了解阈下抑郁进一步发展为认知功能障碍(cognitive impairment,CI)提供试验依据。组蛋白脱乙酰酶-3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一种转录共阻遏物,在各种细胞培养和体内神经变性模型中促进神经变性,其表达可通过抑制神经保护基因脑源性神经生长因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等启动子的活性,发挥神经毒性机制[4-5]。然而,迄今为止,关于血清HDAC3、BDNF水平与青少年阈下抑郁患者CI间的关系尚未形成统一的定论。因此,本研究通过检测207例青少年阈下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平变化,观察其对患者CI的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年12月海南省安宁医院精神科收治青少年阈下抑郁患者207例为研究对象,采用蒙特利尔认知评分量表(MoCA)评估患者认知功能,并将其分为非CI组135例(MoCA评分≥26分)和CI组72例(MoCA评分<26分)。2组患者性别、年龄、病程、抑郁程度、诱因、受教育年限、BMI、精神疾病家族史、糖尿病、高血压、高脂血症、寄宿、父母离异、校园暴力、吸烟史、饮酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会批准(2023001),患者家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合《国际疾病分类》第11次修订本中阈下抑郁的诊断标准[6];②均为首次发病,且年龄12～18岁;③患者具备一定理解能力,可配合研究。(2)排除标准:①对抗抑郁药物过敏者;②因颅内损伤、痴呆等其他原因引起的CI者;③有其他精神系统疾病,自杀倾向者;④入院前使用过精神科相关药物者;⑤有严重消化、循环、血液、内分泌系统疾病者。

表1 非CI组与CI组阈下抑郁患者临床资料比较

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清HDAC3、BDNF水平检测:采集患者入组时空腹肘静脉血3 ml,室温静置离心,并收集上层血清于干燥无菌管中,-80℃条件下保存。采用美国Thermo Fisher公司生产的Varioskan LUX多功能酶标仪,以酶联免疫吸附法检测血清HDAC3(试剂盒购自北京迪信泰检测科技有限公司)、BDNF(试剂盒购自江西艾博因生物科技有限公司)水平。

1.3.2 认知功能状况评估:采用MoCA评估量表对青少年阈下抑郁患者进行认知功能状况评估,主要包括7个维度:命名、语言、视空间与执行力、注意、延迟回忆、抽象、定向,总分30分,评分越高代表患者认知功能越好。此外,对于受教育年限小于12年的患者,MoCA评分在总分的基础上加1分,主要为校正因教育情况造成的偏倚。MoCA评分<26分即提示CI。

2 结 果

2.1 2组血清HDAC3、BDNF水平比较 CI组血清HDAC3水平高于非CI组,BDNF水平低于非CI组(P<0.01),见表2。

表2 非CI组与CI组阈下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平比较

2.2 2组MoCA评分比较 CI组命名、语言、视空间与执行力、注意、延迟回忆、抽象、定向评分及MoCA总分均低于非CI组(P<0.01),见表3。

表3 非CI组与CI组阈下抑郁患者MoCA评分比较

2.3 血清HDAC3、BDNF水平与MoCA评分的相关性 Pearson相关分析显示,青少年阈下抑郁CI患者血清HDAC3水平与MoCA评分呈负相关(r=-0.534,P<0.001),血清BDNF水平与MoCA评分呈正相关(r=0.542,P<0.001)。

2.4 血清HDAC3、BDNF水平对青少年阈下抑郁患者CI的诊断价值 绘制ROC曲线结果显示,血清HDAC3、BDNF及二者联合诊断青少年阈下抑郁患者CI的曲线下面积(AUC)分别为0.815、0.777、0.866,二者联合诊断AUC大于BDNF(Z=2.997,P<0.001),见表4、图1。

表4 血清HDAC3、BDNF水平对青少年阈下抑郁患者CI的诊断价值比较

图1 血清HDAC3、BDNF水平诊断青少年阈下抑郁患者CI的ROC曲线

3 讨 论

青少年阶段是身心变化、人格完善的重要时期,其心理调控机制并不十分完善,是发生心理障碍疾病的高危人群[6-7]。研究显示,青少年阈下抑郁的发生率很高,但其识别相对困难,可对患病个体功能造成消极影响[8-9]。此外,与非抑郁群体相比,阈下抑郁群体自杀风险更高,且更易有功能性损伤[10]。既往研究显示,阈下抑郁可能加重患者脑白质及灰质萎缩,使轻度认知功能损害患者的认知功能快速恶化,甚至进一步发展为痴呆症状,如阿尔兹海默病[11]。因此,对临床工作者来说,亟需对青少年阈下抑郁并发CI做到早发现、早治疗。MoCA评分是国际广泛用于CI早期筛查的量表[12-13],本研究应用MoCA评分评估207例青少年阈下抑郁患者,筛查出CI患者72例,CI发生率为34.78%。

HDAC是一种使组蛋白及细胞核、细胞质、线粒体中大量蛋白质脱乙酰的酶,经典HDAC的化学抑制剂可以在各种神经退行性疾病的无脊椎动物和脊椎动物模型中保护其神经退行性变,这表明HDAC的异常激活会促进神经元死亡[14]。HDAC3被鉴定为一种具有高神经毒性活性的蛋白质,并发现它在细胞培养模型中促进神经元死亡,包括亨廷顿疾病模型[4, 15]。姚洁等[16]研究结果表明,HDAC3高表达与脑卒中患者并发血管性CI的关系密切。本研究结果中HDAC3表达趋势与上述研究基本一致,且HDAC3水平与MoCA评分呈显著负相关。基于既往研究推测HDAC3参与青少年阈下抑郁患者并发CI的可能机制是:HDAC3高表达具有高神经毒性活性,可促进神经元凋亡,增加神经炎性反应水平和神经功能损伤,使认知功能快速恶化。Matheson等[17]研究表明,脑卒中后选择性抑制HDAC3可改善长期神经功能预后并减少梗死体积,且HDAC3抑制神经保护作用与凋亡及炎性反应减少有关,与本研究推测中HDAC3的作用机制一致。

研究显示,多种神经营养素多肽通过调节细胞增殖、分化、成熟和可塑性在神经活动中发挥重要作用,而在多种神经营养素中,BDNF通常在大脑中表达最高[18]。在小鼠模型中,BDNF已被证明是海马神经发生所必需的,且发现老年人中BDNF水平下降,表明低BDNF可能与记忆力减退、神经退化和认知损伤有关[19]。苏俊等[20]研究显示,脑卒中后CI患者血清BDNF水平显著低于非CI患者,本研究结果与其血清BDNF水平趋势一致,且BDNF水平与MoCA评分有显著相关性。提示BDNF在青少年阈下抑郁的病程中起重要作用,其表达水平降低可能增加CI的发生风险。BDNF低表达可能会造成神经内环境紊乱,神经可塑性降低,阈下抑郁造成的脑损伤无法得到及时修复,最终出现记忆力减退、神经退化和CI。在进一步ROC曲线分析结果中,血清HDAC3、BDNF水平均可有效诊断青少年阈下抑郁患者并发CI。表明血清HDAC3、BDNF可作为定量评估CI的检测指标,且二者联合后更有助于准确评估CI发生风险,指导临床干预治疗。

综上,血清HDAC3、BDNF水平与青少年阈下抑郁患者并发CI关系密切,与患者CI严重程度具有显著相关性,且能有效诊断青少年阈下抑郁患者并发CI。本研究结果对于青少年阈下抑郁中CI的临床早期发现有重要意义,同时在青少年阈下抑郁患者预后及临床治疗中发挥积极作用。然而有关于血清HDAC3、BDNF影响CI发生的具体机制仍待进一步基础研究探讨。本研究为样本量较小的单中心研究,且已排除部分不符合标准患者,存在选择性偏倚的可能性,仍需进一步研究验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

姚乾坤:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;周俊:提出研究思路,分析试验数据,论文审核;康延海:实施研究过程,资料搜集整理,论文修改;许勤伟:进行统计学分析;刘向来:课题设计,论文撰写