耳穴疗法治疗围绝经期失眠有效性和安全性的系统评价*

林小丁，黄金珠，陈丽萍，徐钰棋，李 容，郑润晨，任玉兰

（成都中医药大学，四川 成都 610075）

围绝经期综合征是女性于绝经前后由于卵巢功能衰退、性激素紊乱致使植物神经功能障碍出现的一组症候群，表现为失眠、记忆减退、疲乏、焦躁、易激惹等症[1]。其中，失眠一症发病率高、影响大，引起广泛关注。有研究表明，围绝经期女性出现失眠的概率约52.9%～61%[2～4]。长期失眠不仅会引起患者疲劳、认知功能障碍、社交困难、抑郁焦虑[5]，而且可能会导致高血压、糖尿病、冠心病、急性肾损伤等疾病[6～9]。镇静安眠药物及激素补充疗法为目前临床的一线治疗方案，但有报道称，镇静安眠药物存在过度镇静、消化道不良反应、神经毒性的问题[10]，激素补充疗法则会增加子宫肌瘤、乳腺癌、血栓形成的风险[10]，耳穴疗法因其操作简单、价格低廉、副作用小等特点，在临床中应用广泛，大量临床研究证实其确有优势[25～27]，其中不乏随机对照试验（randomized controlled trial,RCT），但研究设计普遍存在样本量较少、方法质量学欠完善、研究方案差异大、结局指标不一等问题，这可能会对研究结果带来潜在偏倚。而基于高质量RCT 的系统评价是临床实践、医学教育、知证决策的重要证据基础[12]。故本研究旨在全面检索耳穴疗法干预围绝经期失眠的RCT，以期通过循证医学的角度对其有效性和安全性进行评价，为科研研究及临床应用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、EMbase，搜集从各数据库建库至2022年5月26日关于耳穴疗法治疗围绝经期失眠的RCT。检索方式采取主题词与自由词结合，具体检索时适当调整以适应各数据库特色，中文检索词如：耳穴、耳穴电刺激、耳针、耳毫针、耳穴埋豆、耳揿针、围绝经期、更年期综合征、绝经前后诸证、失眠、不寐、睡眠障碍等；英文检索词如：auricular point、ear acupuncture、auricular acupunc‐ture electrical stimulation、auricular acupuncture、ear needle、auricular pressing、post-menopausal、climac‐teric, premenstrual、premenopause、sleep initiation and maintenance disorders、insomnia、randomized con‐trolled trial、randomized、randomly等。以CNKI为例：(SU=(‘耳穴’+’耳穴贴压’+’耳穴埋籽’+’耳穴压豆’+’耳穴埋豆’+’耳压’++’耳穴电刺激’+’王不留行籽’+’耳穴治疗’+’耳穴按压’+’耳毫针’+’耳穴压籽’+’耳穴疗法’+’贴压耳穴’)AND SU=(‘围绝经期综合征’+’绝经前后诸证’+’经断前后诸证’+’更年期综合征’+’围绝经期’+’绝经前期’+’绝经后期’+’更年期’+’经断前后’)AND SU=(‘失眠’+’不寐’+’睡眠障碍’))。

1.2 纳入标准 研究对象：围绝经期失眠患者。干预措施：试验组以耳穴贴压（包括王不留行籽、磁珠、揿针、毫针、耳穴电刺激等）为单独的干预措施，或结合基础治疗；对照组为安慰疗法、等待治疗、或常规药物（药物需与试验组相同）其中一种或多种。主要结局指标：①临床治疗总有效率；②匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)；次要结局指标：①血清激素水平：卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone,FSH）、黄体生成素（Luteinizing Hormone,LH）、雌二醇（estradiol,E2）；②不良反应。

1.3 排除标准 重复文献；诊断标准不明；因严重器质疾病或精神疾病导致的继发性失眠；基线极度不平衡未给出合理解释；干预组中耳穴疗法仅作为辅助治疗，或干预措施过于复杂的研究，无法确定是否为耳穴疗法治疗效果的文献；文献数据不全且联系作者后仍无法获得。

1.4 文献筛选和资料提取 由2 位研究者各自筛选、提取信息且交叉核对。分歧之处应互相讨论或请教副教授及以上级别专家。通过Endnote 软件管理文献，去重后浏览标题和摘要进行初筛，存疑文献则通读全文再次筛选，必要时电话或邮件与原作者联系以取得欠确切或缺失的重要数据或信息。运用Ex‐cel软件提取所需信息，包括作者、发表年份、样本量、诊断依据、受试者年龄、基线水平、耳穴用具、治疗方式、选穴、刺激量、疗程、偏倚风险评价、结局指标具体及所需数据等

1.5 文献质量评价 由2 位研究者单独依据Cochrane手册中RCT 的偏倚风险评价工具的6 个条目对纳入研究进行评定，包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告偏倚及其他偏倚，分“低风险”、“不清楚”、“高风险”3 级，并交叉核对结果。分歧之处应互相讨论或请教副教授及以上级别专家。

1.6 统计分析 应用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。定性资料选用相对危险度（relative risk，RR）进行效应统计分析，连续性资料选用均数差（mean differ‐ence，MD）进行效应统计分析，设置信区间（confi‐dence interval，CI）为95%。采取I2值进行异质性评定，当异质性不大（P≥0.05 或I2≤50%）时选用固定效应模型，当存在显著异质性（P＜0.05 或I2＞50%）选取随机效应模型。敏感性分析通过“去除单项研究法”以评估结局数据的稳定性。若纳入文献的数量≥10，绘制漏斗图呈现发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 经文献检索及筛选，初检出文献421篇，反复筛选、核对后纳入11篇文献[13-23]，均为中文文献。筛选流程见图1。

图1 耳穴疗法治疗围绝经期失眠文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 本研究最终纳入11 篇文献。总样本量809 例，试验组共405 例；对照组共404 例，11 篇文献均报道基线资料良好的可比性。《妇产科学》作为诊断标准参引频率最高，共8 篇[13,15,17～22]，其次为《中国精神障碍分类与诊断标准》，共6篇[13,15,19-21,23]。疗法设计方面，9 篇[13-16,18～22]为耳 穴疗法+中药vs 中药，1 篇[17]为耳穴疗法+护理v 假耳穴+护理，1 篇[23]为耳穴疗法+西药vs 西药。关于耳穴用具，2 篇[17～18]为揿针，余下均为王不留行籽。疗程方面，纳入文献的疗程在28 天～56 天，其中4 篇[13,14,18,20]为30天。关于结局指标，临床有效率和PSQI评分被选 用 频 次 最 高，分 别 为10[13～16,17～21]篇 和8[13,16～18,20～23]篇。而处方中的选穴与刺激量等内容各异，具体见表1。

表1 耳穴疗法治疗围绝经期失眠纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评估 依据偏倚评价工具逐一评价，结果显示，4篇[14、15、19、20]文章使用“随机数字表”进行随机，1 篇[17]采用“便利抽样法”，均评为“低风险”，6 篇[13、16、18、21～23]提到“随机”二字但无具体描述，均评价为“不清楚”。限于耳穴疗法特性难以实现“双盲”，均评价为“高风险”。所有研究均未对分配隐藏、结局评价者盲法进行报道，评价为“不清楚”。关于结局数据的不完整性与选择性报告偏移，6篇[13、16、18、20、22、23]文章选择PSQI结局指标，但欠缺部分因子结局数据的呈现，评价为“高风险”。所有研究均不存在利益冲突及基线失衡，评价为“低风险”。详见图2、图3。

图2 纳入文献发表偏倚风险评估图

图3 纳入文献发表偏倚风险评估图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率 在纳入研究的11 篇文献中，共有10 篇[13-16,18-23]报道了临床总有效率（N=734），异质性检验χ2=5.26（P=0.81，I2=0%），选择固定效应模型，RR=1.16，95%CI（1.09,1.23），合并效应量检验Z=5.04，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组临床总有效率优于对照组，提示耳穴疗法相较对照组临床疗效更优。结果见图4。

图4 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的临床有效率Meta分析森林图

2.4.2 PSQI评分

（1）PSQI 总分 在纳入研究的11 篇文献中，共8[13,16-18,20-23]篇文献报道了PSQI 结局指标，其中6[17,18,20-23]篇可获得PSQI总分有效数据，其余2篇仅报道了部分PSQI 因子结局评分，异质性检验χ2=18.80(P=0.002,I2=73%)，选择随机效应模型，MD=-2.7，95%CI（-3.46，-1.94），合并效应量检验Z=6.96，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 总分低于对照组，PSQI总分越高表明睡眠情况愈差，提示耳穴疗法相较对照组更能改善患者总体睡眠情况。见图5。

图5 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI总分Meta分析森林图

为进一步探讨异质性来源，根据治疗周期分为2组：治疗周期≤30天亚组，共3篇[18,20,22]篇，异质性检验χ2=14.10(P=0.0009,I2=86%)，随 机效 应 模 型，MD=-2.67，95%CI（-3.14, -2.10），合并效应量检验Z=8.81，试验组PSQI 总分低于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗周期＞30 天亚组，共有3[17,21,23]篇，异质性检验χ2=2.79(P=0.25,I2=28%)，固定效应模型，MD=-2.40，95%CI（-3.89,-0.91），合并效应量检验Z=7.30，试验组PSQI总分低于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。根据干预措施分为2组，耳穴压豆+基础治疗亚组共4[20-23]篇，异质性检验χ2=3.87(P=0.28,I2=22%)，选择固定效应模型，MD=-2.75，95%CI（-3.21, -2.29），合并效应量检验Z=11.71，试验组PSQI 总分低于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）；耳穴掀针+基础治疗亚组共2[[17-18]]篇，异质性检验χ2=8.18(P=0.004,I2=88%)，选择随机效应模型，MD=-2.53，95%CI（-4.75,-0.32），合并效应量检验Z=2.24，试验组PSQI总分低于对照组，两组间差异无统计学意义（P=0.02）。见表2。

表2 PSQI总分亚组meta分析结果

（2）睡眠质量 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 睡眠质量结局，异质性检验χ2=1.41(P=0.84，I2=0%)，选择固定效应模型，MD=-0.49，95%CI（-0.60,-0.50），合并效应量检验Z=21.78，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 睡眠质量因子评分低于对照组，提示相较对照组，耳穴疗法在提高患者睡眠质量方面疗效更优。见图6。

图6 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI睡眠质量因子评分Meta分析森林图

（3）入睡时间 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 入睡时间结局，异质性检验χ2=1.93（P=0.75，I2=0%），选择固定效应模型，MD=-0.49，95%CI（-0.57,-0.41），合并效应量检验Z=11.85，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 入睡时间因子评分低于对照组，提示相较对照组，耳穴疗法在缩短患者入睡时间方面疗效更优。见图7。

图7 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI入睡时间因子评分Meta分析森林图

（4）睡眠时间 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 睡眠时间结局指标，异质性检验χ2=3.16（P=0.53，I2=0%），采用固定效应模型，MD=-0.58，95%CI（-0.65,-0.50），合并效应量检验Z=15.00，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 睡眠时间因子评分低于对照组，提示相较对照组，耳穴疗法在增加患者睡眠时间方面疗效更优。见图8。

图8 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI睡眠时间因子评分Meta分析森林图

（5）睡眠效率 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 睡眠效率结局指标，异质性检验χ2=3.92（P=0.42，I2=0%），采用固定效应模型，MD=-0.45，95%CI（-0.52,-0.38），合并效应量检验Z=12.37，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 睡眠效率因子评分低于对照组，提示耳穴疗法相较对照组能更好提高患者睡眠效率。见图9。

图9 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI睡眠效率因子评分Meta分析森林图

（6）睡眠障碍 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 睡眠障碍结局指标，异质性检验χ2=9.55（P=0.05，I2=58%），采用随机效应模型，MD=-0.38，95%CI（-0.54,-0.23），合并效应量检验Z=4.80，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 睡眠障碍因子评分低于对照组，提示耳穴疗法相较对照组能更好改善受试者睡眠障碍。见图10。

图10 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI睡眠障碍因子评分Meta分析森林图

（7）催眠药物 在纳入研究的11 篇文献中，仅1[17]篇RCT 报道了PSQI 中催眠药物结局指标，故进行描述性分析，该研究提示耳穴疗法可减少患者催眠药物使用。

（8）日间功能障碍 在纳入研究的11 篇文献中，共5[13,16-18,20]篇报道了PSQI 日间功能障碍结局指标，异质性检验χ2=14.28（P=0.006，I2=72%），采用随机效应模型，MD=-0.49,95%CI（-0.72，-0.26），合并效应量检验Z=4.14，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组PSQI 日间功能障碍因子评分低于对照组，提示耳穴疗法相较对照组能更好改善患者日间活动机能。见图11。

图11 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的PSQI日间功能障碍因子评分Meta分析森林图

2.4.3 血清性激素

（1）FSH 在纳入研究的11 篇文献中，共3[22,25,32]篇报道FSH 结局指标，异质性检验χ2=0.22（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型，MD=-4.55, 95%CI（-6.35,-2.76），合并效应量检验Z=4.97，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组FSH 水平低于对照组，提示耳穴疗法可明显降低血清FSH水平。见表12。

图12 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的卵泡刺激素（FSH）Meta分析森林图

（2）LH 在纳入研究的11 篇文献中，共3[22,25,32]篇报道LH 结局指标，异质性检验χ2=10.07（P=0.006，I2=0%），采用固定效应模型，MD=-1.54, 95%CI（-5.05,1.97），合并效应量检验Z=0.86，两组间差异无统计学意义（P=0.39），提示耳穴疗法相较对照组在改善血清LH水平方面无明显差异。见表13。

图13 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的雌二醇（E2）Meta分析森林图

（3）E2 在纳入研究的11篇文献中，共3[22,25,32]篇报道E2 结局指标，异质性检验χ2=1.61（P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型，MD=2.23,95%CI（0.81,3.65），合并效应量检验Z=3.07，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），试验组E2 水平低于对照组，提示耳穴疗法可明显降低血清E2水平。见表14。

图14 耳穴疗法治疗围绝经期失眠的黄体生成素（LH）Meta分析森林图

2.5 不良反应 纳入的11 篇文献中，共5[12,16,19-21]篇RCT 通过报道不良反应对耳穴疗法的安全性进行评价，由于各个研究的不良反应类型不同，故采用描述性分析。其中4[12,19-21]篇研究提示试验期间均无明显不良反应事件发生，1[16]篇RCT 报道试验组及对照组均有个别患者出现嗜睡、恶心、头晕等症。

2.6 敏感性分析 对主要结局指标临床有效率、PSQI总评分进行敏感性分析，通过逐一剔除法进行评估，结果与未剔除前相比无显著性差异，提示研究结果的稳定性较好。

2.7 发表偏倚 对临床总有效率、PSQI 总分指标绘制漏斗图检验发表偏倚，图15、图16 可见各点左右分布欠平衡对称，提示可能存在潜在发表偏倚。

图15 临床有效率的漏斗图

图16 PSQI总分的漏斗图

3 讨论

围绝经期综合征中失眠是主要临床症状，常伴随着疲劳、痛苦、生活质量下降、情绪障碍等症，严重影响着女性的生活及健康[24-25]，其发生机制可能为卵巢功能减退，下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈性调节机制失衡，相关激素分泌失调，引起神经-内分泌功能紊乱，导致机体出现睡眠改变，引起失眠[26]。其中E2与调整神经系统功能关系密切，是睡眠调节的重要环节，故而现代医学除镇静安眠药外，常予雌激素来治疗围绝经期失眠[27]。但有研究表明，雌激素替代疗法长期使用会存在增加子宫肌瘤、乳腺癌的风险患病风险，而对于失眠疗效确切的镇静安眠药物又存在过度镇静、成瘾性等不良反应[10-11]。故大量的研究聚焦于寻求安全性与有效性兼具的替代疗法，耳穴疗法由于其操作简便、疗效确切、易于实施等特点，已成为研究热点。耳穴疗法在临床实践和科学研究中均体现出一定的优势[16-18]，不仅能改善患者睡眠情况、改善围绝经期患者总体生活质量，且安全性较好

本研究对纳入的11 篇文献进行Meta 分析，结果示耳穴疗法组在提高临床疗效，改善总体睡眠情况、降低血清FSH、提高血清E2水平等方面具有优势，且于改善7个具体睡眠问题（包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍）方面优势确切，在调节LH 水平方面未见更优疗效，其中对PSQI 总分结局指标中各研究间存在明显异质性，按疗程及治疗方式进行亚组分析，异质性未见明显减少，且揿针组异质性较前更显著，采用逐一剔除单个研究方法，发现剔除文献[18]后，异质性由73%下降为29%，考虑其异质性可能与耳穴用具相关。现代医学已证实耳部分布着丰富的神经，耳穴疗法正是刺激于耳部特定部位起效，故局部刺激对神经反射的调节成为当下耳穴疗法机制研究的热点[28]，如有研究认为耳针有改善失眠患者脑默认网络的即刻作用且可改善脑区功能联系。除神经调节机制外，神经-内分泌学说也是耳穴疗效机制另一探讨焦点，即耳穴疗法如何通过神经刺激，使得体液各因子发生相应变化，从而产生疗效[30]，目前关于耳穴疗法对围绝经期失眠的机制研究正是集中于神经-内分泌系统，已有研究结果表明，耳穴疗法可能是通过调节血液中雌二醇的水平、睡眠相关细胞因子及神经递质，从而调整内环境稳态，治疗围绝经期失眠的作用[31-33]，这与本文研究结果中耳穴疗法可调节患者血清FSH、E2水平的角度相吻合，至于耳穴疗法对于LH 改善作用不确切，部分研究认为可能与女性围绝经期的生理变化是不可逆过程相关[34]，但限于研究量太小，谨慎结论尚需更多研究数据进一步印证。从传统中医理论角度而言，《素问·上古天真论》曰：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”女子处于围绝经期，任脉渐羸，又如《素问·骨空论》王冰所注:“所以谓之任脉者,女子之得以任养也。”虚羸之任脉无法濡养女子周身，则阴阳失调，无论是阴阳偏胜以使神不安，亦或阴阳虚损以致神不养，均可致失眠。而耳部与经脉联络密切，正如《灵枢·口问》所言:“耳者,宗脉之所聚也。”故借用耳穴埋豆、耳揿针、耳磁珠等方式对耳部穴位进行刺激，均可起到协调阴阳、调理脏腑的作用，阴阳和，则夜寐安。

既往已发表的2 篇Meta 分析[35-36]肯定了耳穴疗法可能对围绝经期失眠的疗效优势，但纳入文献数量均较少，结局指标较为单一，1 篇研究[36]的纳入文献的基本特征如干预方案、结局指标等内容不明，1篇研究[31]纳入的试验设计多样，包括耳穴贴压vs 中成药、耳穴贴压+药膳vs 药膳等，这可能会导致额外的偏倚。

本研究尚存在一定的局限性：①4 篇文献未说明随机方法；仅1 篇文献提到了分配隐藏；限于耳穴疗法的特殊性，实际实施难以双盲，但没有文章对盲法具体应用情况进行报道；结局指标存在报道不全的问题，主要表现在PSQI 评分中缺少总分或者是具体因子的数据；以上情况均可以致使选择偏倚。②所有文献均为中文文献，提示可能存在偏倚影响试验结果的外推。③研究的样本量普遍偏小，耳穴处方中穴位选择、贴压时间、按压的频率、得气与否等方案设计差异较大，且限于研究数量无法进一步行亚组分析，可能影响结论的准确性。④一些结局指标的内涵、细则不明，如血清性激素的采集时间、临床有效率的具体内涵。

综上所述，耳穴疗法可调整围绝经期失眠女性的激素水平，多维度改善围绝经期失眠女性的睡眠情况，且不良反应较小。受纳入研究数量和质量的限制，但确切结论需更多高质量、多中心、大样本的RCT来进一步印证。