老年人慢性便秘与慢性肾脏疾病及肠道微生态相关性的研究进展

王军,姚健凤

复旦大学附属华东医院消化内科,上海 200040

慢性肾脏疾病 (CKD) 及慢性便秘是两个常见的全球公共卫生问题,人口的老龄化加剧了它们对家庭和社会所带来的不利影响。CKD患病率在世界范围内增长迅速,尤其是在发展中国家,中国亦是如此,中国老年人群中CKD患病率显著增长。便秘是CKD患者最常见的消化道症状,且便秘患者肠道微生态失衡,肠道菌群代谢产生的肠源性尿毒症毒素增多,在肾功能减退时不能被有效排出,在体内蓄积,促使CKD的进展及相关并发症的发生。便秘已经被证实会促进CKD进展,且进展风险与便秘严重程度相关[1]。然而, CKD患者的便秘状况及其带来的肾损害风险往往被临床忽视,本文就老年CKD、便秘及肠道微生态之间的相关性做一综述。

1 老年人慢性便秘及CKD的流行病学特点

1.1老年CKD流行病学全球CKD 常见,估计有6.975亿例CKD患者,近三分之一分布在中国和印度,此外日本、俄罗斯、美国、巴西等多国均超过1 000万,且女性更为多见, 97.8%的CKD病例分布在Ⅰ-Ⅲ期[2]。CKD患病率随年龄增加而增加。统计显示40～50岁的CKD患病率为 12%, 50～59岁之间的人群患病率为16%,在60～69岁的人群中患病率达到 27.6%,在70～79岁的人群中患病率高达34.3%[3]。Meta分析提示中国成人CKD患病率为13.39%,同样女性多见,患病率为14.41%,男性10.17%, 60岁及以上老年人群患病率 19.25%,显著高于60 岁以下人群 8.71%[4]。

1.2老年慢性便秘患者CKD流行病学慢性便秘临床常见,发病率与年龄呈正相关, 60岁以上人群患病率高达30%～40%[5]。研究显示便秘是CKD发生的重要危险因素,且便秘的发展与CKD的进展彼此影响。

2019年1项对台湾全民健康保险数据库资料的研究显示,在新诊断的CKD患者中(n=26 117),便秘组终末期肾脏疾病(ESRD)发生率为22.9/1 000人·年,非便秘组为12.2/1 000人·年。有便秘的CKD患者明显高于非便秘的患者, HR为1.90 (95%CI, 1.60 2.27)[1]。Keiichi Sumida等[6]对美国350万名平均年龄60岁的退伍军人进行了病例对照研究,分析便秘及其严重程度与肾功能不全的相关性。结果显示:便秘是CKD发展的独立风险因素,经多变量调整后,与非便秘患者相比,便秘患者CKD发生率显著增高(HR:1.13,P<0.001),肾小球滤过率(eGFR)亦随便秘严重度呈线性下降,下降斜率为1.14,提示便秘的严重程度与肾功能下降及肾脏不良预后正相关。

对透析的老年CKD 患者便秘患病率的研究较少,一项系统综述对17个国家共5 161例ESRD患者进行调查,提示血液透析患者便秘患病率高达23.8～71.7%[7]。而便秘是CKD向ESRD进展的高风险因素之一,上述对退伍军人的究中共有7 677例进展至ESRD(0.39/1 000·年),其中便秘患者患病率为0.65/1 000·年明显高于非便秘患者的中0.37/1 000·年(P<0.001)[6]。

2 老年便秘患者肠道菌群特点

大量研究显示老年便秘患者肠道菌群的结构发生显著改变。黄林生等[8]对20例老年便秘患者的粪便进行高通量测序,发现与健康非便秘组相比,老年慢性便秘组的肠道菌群的丰度显著降低,而多样性并无明显差异;在门水平放线菌门相对丰度在便秘组中显著增高, 变形菌门相对丰度在便秘组中显著降低;在属水平上,拟杆菌和副拟杆菌在便秘组中显著富集, 而普雷沃氏杆菌在便秘组中显著降低。李菁等[9]对60例老年便秘患者的粪便高通量测序结果表明:老年便秘患者与健康老年人肠道菌群的α多样性无明显差异, Beta多样性分析显示两组肠道菌群组成在属水平有明显差异。慢性便秘组普雷沃菌属、粪杆菌属和毛螺菌属相对丰度较健康组减少,而瘤胃球菌属、志贺菌属、副拟杆菌、另枝菌属相对丰度则增多。便秘病程的长短、便秘的严重程度亦会使老年便秘患者的肠道微生态发生不同的变化。在一项对病程较长的老年便秘患者的研究[10]发现:老年便秘患者肠道菌群的物种多样性较健康老年人显著减少,而不同物种的丰度亦发生不同的变化,如类杆菌、普氏杆菌、乳球菌、瘤胃球菌和丁立单胞菌的丰度显著增加,而厚壁菌和变形杆菌的丰度均显著降低;该研究还发现,拟杆菌丰度降低的程度与便秘的严重程度呈显著正相关。

3 老年CKD患者肠道菌群特点

对老年CKD患者的肠道菌群研究结果不尽相同。Vaziri 等[11]早在10多年前即对CKD患者的肠道菌群进行了研究,发现与健康对照组相比ESRD患者肠道菌群中190个 OTU的丰度存在显著差异,其中最典型的是厚壁菌门、放线菌门和变形菌门增加,双歧杆菌和乳酸杆菌减少。随着研究的不断深入,发现CKD 任何阶段的患者肠道菌群组成均与健康人群均存在显着差异。在一项对非透析CKD1-5期患者的肠道菌群研究中,基于α多样性分析,发现老年 CKD不同阶段肠道微生物群落的丰富度均低于健康对照组。基于β多样性分析,肠道微生物群落结构在CKD早期就已经发生了变化[12]。ZHAO J等[13]的研究表明,老年CKD患者的肠道菌群与健康对照组相比,不仅在门水平上,变形杆菌、梭杆菌和类杆菌的丰度上升,在属水平上,普氏杆菌、双歧杆菌的丰度显著降低;同时还发现, CKD的严重程度和变形杆菌的丰度的增加程度呈正相关,和厚壁菌和互养菌门的丰度呈负相关。 CKD患者除了肠道菌群的丰度发生变化之外,其肠道物种多样性也显著下降,其中透析对肠道物种多样性的影响最为严重[14]。

4 便秘与CKD的相关性

4.1便秘和CKD间的肠-肾轴理论目前常用肠-肾轴来解释肠道疾病对肾功能的影响。肠-肾轴的核心观点认为:肠道中存在对肾脏有损伤的毒素,被称为肠源性尿毒症毒素。CKD合并便秘的患者在疾病进展过程中,由于肠道微生态系统紊乱,肠道菌群失调,会产生更多的尿毒症毒素且被吸收,并在血液中蓄积而不能被受损的肾脏及时清除,导致肾功能进一步减退,最终,形成肠、肾之间的恶性循环[15]。同时失调的肠道菌群还会破坏肠道上皮屏障功能,使得肠源性尿毒症毒素和条件致病菌移位而进入血液循环,激活肠道黏膜免疫系统,诱导全身炎症反应,加重肾脏的损伤[16]。

4.2便秘患者肠道菌群改变对CKD的影响便秘在老年CKD患者中多见,便秘诱发的肠道菌群变化可能介导了便秘患者的肾功能减退。肠道微生物代谢紊乱是慢性肾脏疾病患者尿毒症毒素积累的关键因素[17],多项研究显示便秘可能导致肠道微生物来源的尿毒症毒素的产生异常增加。近来肠道来源的尿毒症毒素的研究主要集中在对甲酚硫酸酯(PCS)和吲哚硫酸酯(IS)的研究。

升高的的血清IS和PCS水平与CKD的进展密切相关。在结肠中,食物中的酪氨酸和色氨酸经细菌发酵分别产生对甲酚和吲哚,它们在结肠细胞或肝脏中代谢为PCS和IS。正常情况下,这些毒素由肾脏排出,随着肾功能下降,肾脏对毒素清除作用减弱,这些毒素会在CKD患者肾脏中积累,通过增加细胞内氧化应激来发挥其肾毒性作用。IS还可以诱导肾小管细胞坏死, PCS加重肾小管细胞和肾纤维化[18],进一步降低对毒素的排泄功能。

2021年一项研究对50例非透析慢性肾脏疾病、肾小球滤过率(eGFR)<45 mL/min/1.73 m2的患者进行研究, 发现正常排便的患者PCS水平显著高于便秘患者,特别是尿中PCS,提示便秘与肠道来源的尿毒症毒素相关[19]。巴西的1项随机对照研究[20]亦显示,便秘与CKD及终末期肾脏疾病的发生率增加有关,这样的不良临床结局主要是由肠道菌群失衡所致的PCS和IS的异常增加有关。研究[21]还发现,便秘患者与CKD患者粪便中产PCS瘤胃球菌的丰度均显著上升,慢性便秘患者粪便中产短链脂肪酸(SCFAs)的菌群丰度下降亦是CKD进展的重要原因之一。老年便秘患者肠道微生态失调主要表现为益生菌减少、产毒素的条件致病菌增多[22]。这亦促使SCFAs的产生减少、尿毒症毒素的产生增加。而短链脂肪酸丁酸盐在减缓CKD进展中具有重要价值[23]。Wang等研究[24]发现丁酸盐水平与肾功能之间呈负相关,通过补充额外的丁酸盐可以减缓CKD的进展,对肾脏和肠道均有保护作用。

4.3补充益生元缓解老年便秘、稳定肠道微生态对改善CKD的作用鉴于便秘患者肠道菌群改变对CKD进展的重要性,改善肠道菌群和肠道环境有望成为CKD治疗的可行选择,结肠微生物代谢被认为是一个有前途的CKD治疗靶点。益生元、益生菌已被广泛应用于调节肠道环境,旨在减少CKD中的微生物源性尿毒症毒素。

一些研究发现,改善便秘能显著降低PCS水平,而当便秘未得到改善时, PCS的下降效果并不理想[20,25]。之前的研究[26]即显示,富含低聚果糖和菊粉的益生元在改善便秘同时,能降低血液透析患者血清PCS和IS的水平。另有研究[27]发现,益生元疗法对CKD早期患者获益更大,研究对平均年龄(65±3)岁的便秘伴CKD患者补充纤维素12周后,患者排便频率显著增加,血浆对甲酚从第1周的(7.25±1.74) mg/L下降到第12周的(5.82±1.72)mg/L (P<0.05)。另1项纳入63名健康成年志愿者的随机交叉安慰剂对照研究[28]显示,补充富含可溶性膳食纤维麦麸10g/d共3周,排便频率显著增加;粪便pH值较对照组显著降低(6.93VS7.10,P=0.039);粪便中的双歧杆菌量平均增加了0.36对数单位(P<0.001),与对照组相比双歧杆菌丰度增加了2倍以上(P<0.001),粪便中乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸亦较安慰剂对照组增加8%(P<0.05);尿对甲酚水平降低37% (P=0.031)。

在近期1项临床试验中[29],纳入了两组23例CKD Ⅲb-Ⅳ期患者和27名健康志愿者,并接受了单盲随机化,在给予新型合生元NATUREN G 2个月后,发现便秘症状显著改善,游离血清硫酸吲哚酚显著降低、小肠通透性降低。在1项乳果糖研究[30]中, 32例CKD3期和4期患者被随机分配到干预组(n=16)组和对照组(n=16)。干预组的患者接受每天30 mm乳果糖, 8周后干预组血清肌酐(Cr)显著降低[(3.90±1.43)至(3.60±1.44),P=0.003)],对照组Cr水平显著升高[(3.87±2.08)至(4.11±1.99),P=0.03)]。2组患者干预前双歧杆菌和乳酸杆菌计数无明显差别,但在研究结束时发现乳果糖导致粪便双歧杆菌计数[(3.61±0.54)至(4.90±0.96),P<0.001)]和乳酸杆菌计数[(2.79±1.00)至(3.87±1.13,P<0.001)]显著增加。

5 展望

肠道菌群及其在肠道内的代谢产物在肠-肾轴之间的串扰作用极为关键,肠道微生态可能成为未来治疗CKD的靶标。虽然目前已有研究证实老年慢性便秘患者肠源性尿毒症毒素增加促进老年CKD的进展,但如何更精准干预、逆转紊乱的肠道微生态,微生态调整后是否能真正改善老年便秘患者的CKD进展,尚需更多研究验证。