临床药师参与1例药物性肝损伤患者用药监护的体会

杨 谊，姚 英

（上海市松江区中心医院药剂科，上海 201600）

糖尿病是内分泌科的常见病之一，以血糖水平异常升高为特征。近年来，随着生活水平的提高，我国的糖尿病患病率显著增加[1]。老年糖尿病患者大多会合并多种类型疾病，大多需要长期服用各类药物，药物的长期使用很容易引起各种类型的肝功能损害。药物性肝损伤( drug-induced liver injury，DILI)是指由药物本身或药物代谢产物导致的肝脏损伤，临床上会表现为各种类型的急性、慢性肝脏疾病[2]。此不良反应是临床上最常见的药品不良反应之一，可引发此不良反应的药物基本包含所有类别的药物。本文对我院收治的1 例发生药物性肝损伤的糖尿病患者的用药方案及效果进行分析，并对临床药师在临床治疗中发挥的作用进行探究。

1 病例资料

现病史：患者女，72 岁，于23 年前无明显诱因下出现口干、饮水增多的情况，每天饮水量约3000 ～4000 mL，伴多尿，无尿急尿痛，食欲无明显变化，但体重下降约4 kg。曾于当地医院查空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 小时血糖＞11.1 mmol/L，诊断为“糖尿病”。一周前因出现腹泻至我院急诊就诊，诊断为“急性肠胃炎”，急诊给予头孢美唑注射液（厂家：哈药集团制药总厂，批号：2106702-2）抗感染治疗（1 g bid）及补液支持治疗，现无呕吐、腹泻不适，但胃纳仍欠佳。为进一步对患者的血糖进行控制，并筛查糖尿病并发症，门诊拟以“糖尿病”收入院。主诉：反复口干多饮23 年，纳差1 个月。既往史：患者否认肝炎、结核、血吸虫病等传染病病史；11 年前曾行子宫肌瘤手术，否认其他重大手术、外伤、骨折史，否认输血史；否认特殊食物药物过敏史。入院查体：体温：36.2℃，脉搏：70 次/分，呼吸：20 次/分，血压：124/74 mmHg，身高：162 cm，体重：68 kg，体质量指数（body mass index, BMI）：25.9 kg/m2，双下肢无水肿，双足背动脉搏动弱。辅助检查：2021 年10 月23 日急诊查丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT) ：48.3 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST) ：39.5 IU/L。入 院 诊 断：1.2型糖尿病；2.高血压3 级（极高危）；3.代谢综合征。

2 治疗经过

入 院 后Day 1(10 月30 日) 查ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,碱性磷酸酶：150.22 IU/L。请消化内科会诊，诊断：1.2 型糖尿病；2.高血压3 级（极高危）；3.代谢综合征；4.肝损伤待查：药物性肝损伤？查腹部B 超提示：肝、胆囊未见明显异常。胰腺形态饱满，左肾结石，脾脏、右肾未见明显占位。患者否认肝炎、结核、血吸虫病等传染病病史。查HBV-DNA：低于检测下限，考虑患者肝功能受损，临床药师建议停口服降糖药达格列净片，用胰岛素调节血糖，并使用注射用谷胱甘肽（1.8 g qd）进行保肝治疗。11 月1 日复查肝功能：ALT：594.9 IU/L，AST：188.87 IU/L。经停药保肝治疗后，患者肝功能趋于正常。入院后患者的治疗药物见表1、肝功能指标见表2、血糖监测情况见表3。

表1 患者的治疗方案

表2 肝功能各项指标

3 治疗方案分析与讨论

3.1 入院第1 天肝生化指标异常升高原因的分析

患者10 月30 日查ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,碱性磷酸酶：150.22 IU/L。自免肝、甲戊肝复查结果未见异常。影像学检查、自免肝指标以及AKP 值均不支持原发性胆汁性肝硬化( Primary biliary cir- rhosis，PBC) 和原发性硬化性胆管炎( Primary sclerosing cholangitis，PSC)的诊断，患者无长期饮酒史、病毒性肝炎病史，不排除为药物性肝损伤。药师追问患者病史发现其入院前一周曾使用头孢美唑注射液进行抗感染治疗。药师查阅相关资料后发现，头孢美唑注射液可引起肝酶升高[3-5]。患者使用此药前ALT ：48.3 IU/L、AST：39.5 IU/L；用药一周后复查肝功能显示，ALT：1746 IU/L，AST：207.1 IU/L,碱性磷酸酶：150.22 IU/L。采用RUCAM 因果关系评估量表进行因果关系评估，评分为6 分，提示肝损伤很可能是由头孢美唑引起的。患者有23 年糖尿病史，糖尿病是某些药物引起药物性肝损伤的易感因素，有研究提示糖尿病与药物性肝损伤严重程度独立相关[6]。排除其他日常在服药物，故怀疑药物性肝损伤是由头孢美唑引起的。

3.2 肝功能异常的处理

药物性肝损伤主要是由药物直接损伤肝细胞、药物引起过敏反应、肝内胆汁淤积导致的[7]。根据RUCAM 因果关系评估量表评分可知，本例患者的药物性肝损伤为肝细胞损伤型〔( ALT/ALT ULN)/(AKP/AKP ULN) ≥5)〕。该患者属于无肝内胆汁淤积或较轻者，故无需使用利胆药物。使用保肝药可降低血液中转氨酶的水平，修复受损的肝细胞，促进肝细胞再生，同时能够改善肝脏功能，故对于各种原因引起的肝功能受损都具有一定的辅助治疗作用。临床上引起肝细胞损伤的病因较多。在进行保肝治疗的过程中，首先应该排除病因，然后再进行保肝治疗。故该患者入院后先停用注射用头孢美唑。出现药物性肝损伤时氧化作用及由此生成的自由基将导致各种形式的肝脏损害和坏死[8]。还原型谷胱甘肽的活性巯基具有较强的细胞生化作用, 能与多种化学物质及其代谢产物结合而起到解毒作用, 能使肝细胞膜稳定性增加,保护肝细胞膜[9]；还可通过γ- 谷氨酰胺循环维持肝脏的蛋氨酸含量，促进转甲基及转丙氨基反应，改善肝脏的合成、解毒、脂肪代谢、胆红素代谢及灭活激素等功能，促进胆酸代谢，从而可加快肝功能的恢复。该患者通过注射使用谷胱甘肽进行保肝治疗后，肝功能逐渐恢复正常。

3.3 肝功能异常后调糖方案的分析

在肝功能异常时，应选择具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点的口服降糖药[10]。本例患者长期口服达格列净片（10 mg qd）进行降糖治疗。达格列净属于钠- 葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）。SGLT2i 类药物主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。在单剂量药代动力学研究中，慢性肝病患者达格列净的血药浓度高于健康受试者，且会随着肝功能损伤程度加重而增高。在伴有肾功能损伤的情况下，药物蓄积会进一步加重[11]。患者入院前用门冬胰岛素注射液联合达格列净片控制血糖，因此在患者出现肝功能异常后，临床药师建议其暂停口服达格列净片。速效胰岛素的药代动力学研究显示，门冬胰岛素药代动力学不受肝功能损伤程度的影响。因此沿用门冬胰岛素降糖，并根据患者的血糖监测结果，调整胰岛素用量。待患者肝功能趋于正常后，增加口服降糖药利格列汀片。利格列汀片属于二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）。DPP-4i 是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体质量[12]。在患者肝肾功能不全时，无需调整利格列汀片的剂量。根据患者的血糖监测情况，用门冬胰岛素联合利格列汀片控制血糖。患者出院时血糖控制佳。患者出院后，临床药师对其进行随访，2022 年2 月28 日其复查肝功能正常（见表2）。患者联合用药期间未曾出现低血糖现象，糖化血红蛋白也在正常范围内。

4 结论

糖尿病合并药物性肝损伤的患者应选择肝脏代谢少的降糖药物进行降糖治疗。老年患者常合并多种慢性疾病，联合用药多。在药物选择方面，临床药师应更多地考虑药物相互作用以及药代动力学。临床药师应参与患者的治疗过程，给临床医生提供建议，并对患者进行用药教育以及出院随访，以提高患者的治疗依从性。