布地格福治疗慢性阻塞性肺疾病对患者小气道功能和肺泡一氧化氮的影响

程玉武，袭祥印，张 静，李 淋

（山东省荣军总医院呼吸内科，山东 济南 250013）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）作为常见的慢性呼吸道疾病，因其患病人数多、致残率及致死率高、患者经济负担重而引起了全社会的关注。COPD 的临床特征表现为进行性加重的不完全可逆性气流受限，其病理核心是气道慢性炎症，发病早期即表现为小气道炎症[1]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 测定已被欧洲呼吸学会(ERS) 和美国胸科学会(ATS) 推荐为无创评估气道炎症的有效方法[2]。该指标目前已广泛应用于哮喘患者的诊治和预后评估中。布地格福吸入气雾剂作为一种三联治疗药物被慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）以及我国COPD 诊治指南所推荐，并在临床上广为应用[3]。本研究对经布地格福吸入气雾剂治疗的COPD 患者治疗前后的FeNO200、肺泡一氧化氮（alveolar nitric oxide,CaNO）以及小气道功能指标进行了观察对比，以探讨该药对COPD 患者气道炎症和小气道功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2021 年6 月至2022 年6 月在我院接受治疗的80 例稳定期COPD 患者（均为男性）作为研究对象。所有入选患者均符合2016 年慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）中的COPD 诊断标准[4]；其中有重度COPD（30% ≤FEV1＜50% 预计值）患者53 例，极重度COPD（FEV1＜30% 预计值）患者27 例；其年龄为54 ～83 岁，平均（72.5±5.3）岁。所有入组患者根据新版COPD 诊治指南需具备以下条件之一：（1）每年有一次以上急性加重史；（2）外周血嗜血性粒细胞计数大于100 个/μL[4-5]。排除标准：（1）反复发生肺炎者，既往曾明确诊断为过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏相关性疾病或合并有其他炎症性疾病的患者；（2）外周血嗜血性粒细胞计数小于100 个/μL者，合并有免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液病、严重心脑血管疾病以及其他仍未得到控制的严重疾病；（3）本次入院治疗前3 个月规律应用口服或吸入糖皮质激素；（4）近4 周曾使用过免疫抑制剂、非甾体类抗炎药物等；（5）近3 个月有急性心肌梗死、严重心律失常、严重高血压、分枝杆菌感染者；（6）因存在严重肺大泡等情况不适合行呼出气一氧化氮检查和肺功能检查者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者均给予布地格福吸入气雾剂吸入治疗（每次2 吸，每日2 次）30 天。

1.2.2 肺功能检测 本次研究应用德国产PowerCuber Diffusion 型肺功能测定仪检测各项肺功能指标，操作人员均经过了系统培训并取得操作资质证书。检查前采集性别、年龄、体重、身高等一般资料，以确保预测值的准确性。具体检查指标包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、一秒率（FEV1/FVC）、肺活量瞬间流速（MEF75、MEF50、MEF25）及最大呼气中期流速（MMEF75/25）。

1.2.3 FeNO50、FeNO200、CaNO 检测 采用无锡市尚沃医疗公司生产的纳库仑呼气分析仪进行呼出气一氧化氮测定，按照2005 年美国胸科学会（ATS）/ 欧洲呼吸病学会（ERS）制订的《一氧化氮呼气测定指南》[2]中的技术标准方法和仪器使用说明书操作，呼出时间为10 s。FeNO 检测安排在肺功能检测前进行，检测前1 h 禁止进食、吸烟、剧烈运动，检测前3 h 禁食特殊食物（西蓝花、芥蓝、生菜等），检测前3 天内禁用抗生素、激素等药物。FeNO50 以50 mL/s 的口呼气流速采样，分析大气道产生NO 的浓度。FeNO200 以200 mL/s 口呼气流速采样，分析小气道和肺泡产生NO 的浓度。CaNO 采用肺部双室动态模型计算。参照FeNO 临床应用指南，将FeNO50、FeNO200、CaNO的切点定为＜25 ppb、＜10 ppb、＜5 ppb[6]。

1.2.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

入组患者经布地格福吸入气雾剂治疗后小气道功能明显改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明显增高，治疗前后的差异显著(P＜0.01)。治疗后，患者的FeNO200、CaNO 水平均显著下降，差异有显著性(P＜0.01)。见表1。

表1 患者治疗前后的小气道功能指标和FeNO200、CaNO 水平（± s）

表1 患者治疗前后的小气道功能指标和FeNO200、CaNO 水平（± s）

组别 例数 MEF25 MEF50 MEF75/25 FeNO200（ppb）CaNO（ppb）治疗前 80 31.4±4.2 36.1±4.5 35.1±4.1 18.1±2.68 9.5±1.23治疗后 80 45.4±5.2 46.1±5.1 49.3±5.6 11.3±1.92 6.1±0.32 t 值 6.198 6.201 6.185 6.786 6.125 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 讨论

COPD 是一种常见的慢性气道疾病，其发病机制非常复杂，迄今未能完全阐明。有研究指出，吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体引起气道氧化应激及炎症反应等多种机制参与了COPD 的发病。巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞等多种炎性细胞参与了气道炎症。从COPD 病理学方面看，病理改变可累及大小气道，使中央气道及外周小气道存在大量炎症细胞浸润，其中以小气道病变为起始，严重时可导致小气道狭窄、气道重塑，进而导致呈进行性加重的不完全可逆性气流受限。随着病变加重，肺功能会逐渐下降[1]。FeNO 作为一种气道炎症的生物标志物是由一氧化氮合酶催化产生的，由多种炎症细胞合成并释放。其作为免疫效应分子可产生炎症效应，引起气道充血、毛细血管通透性增加、嗜酸性粒细胞聚集等反应，进而导致气道炎症及上皮损伤[6]。对于FeNO 在COPD 诊治中的临床价值, 相关研究近年来逐渐增多, 研究结果尚未形成统一的结论，目前多集中在利用FeNO 检测指导COPD 患者糖皮质激素的治疗应用方面[7]。有研究指出，FeNO 可用于评估气道炎症及其加重风险。《一氧化氮呼气测定指南》中指出，FeNO50 测定的是大气道产生NO 的浓度，可反映大气道的炎症状态；FeNO200、CaNO 测定的是小气道产生NO 的浓度，可反映小气道的炎症状态。相比于FeNO50，FeNO200、CaNO 更能反映小气道结构的改变[8]。MEF25、MEF50、MEF75/25 是肺功能检查中体现小气道功能损害严重程度的指标[9]，本研究主要是观察小气道功能的变化。布地格福吸入气雾剂是一种包含布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗的三分子一体的三联治疗药物，其药物颗粒直径为3 μm，能有效深入大小气道，实现在肺内小气道中的有效沉积。研究显示，布地格福吸入气雾剂的5 分钟改善一秒量为175 mL，能显著降低COPD 患者病情急性加重的风险及全因死亡率[10]。本研究的结果显示，入组患者经布地格福吸入气雾剂治疗后小气道功能明显改善，MEF25、MEF50、MEF75/25 明显增高，治疗前后的差异显著(P＜0.01)。治疗后，患者的FeNO200、CaNO 水平均显著下降，差异有显著性(P＜0.01)。这表明，布地格福吸入气雾剂能够明显改善COPD 患者的小气道功能，降低其肺泡一氧化氮的浓度, 改善小气道炎症。

综上所述，COPD 患者多存在明显的小气道功能障碍，小气道炎症反应较重。要有效治疗COPD, 改善小气道功能非常关键。布地格福吸入气雾剂具有三分子一体的特点，能够同时抵达大小气道，起效迅速，且药效持久。其具有直径小（3 μm）的特点，保证了药物可直达小气道，从而可显著改善小气道功能,减轻小气道炎症。总之，布地格福吸入气雾剂能显著改善COPD 患者的小气道功能，并明显降低其肺泡一氧化氮的水平, 值得临床推广应用。