80 例药物性肝损伤病例分析*

金芬，覃为民，董丹丹，刘生友**

（1.武汉市第七医院药剂科，湖北 武汉 430071；2.武汉市第七医院肝科，湖北 武汉 430071）

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）[1]是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。在过去10 年里，DILI在世界范围内的发病率稳步上升[2]。DILI 的诊断和治疗越来越被临床医生所关注[3]。目前，已知全球有1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。本研究通过回顾性分析某院80 例DILI 患者的病例资料，旨在分析DILI 的临床特点及药物治疗情况，为临床DILI 的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集某院2017 年1 月—2021 年10 月确诊为DILI 的80 例住院患者病例资料，均符合2015 年《药物性肝损伤诊治指南》推荐的DILl 诊断标准[1]，且肝功能异常前有可疑药物应用史，排除其他肝损伤原因，如病毒、酒精、免疫、代谢等。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

收集患者的性别、年龄、过敏史、引起DILI的可疑药物种类、临床表现、临床分型[临床分型标准参考国家医学组织理事会（CIOMS）建立、修订的判断标准[4]：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。若ALT 和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R=（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）]、实验室检查、药物治疗（药物品种选择、用法用量、联用情况等）与预后（治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降＞50%；未愈：症状、体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重）等信息，输入Excel软件整理数据。对DILI 不同治疗方案联用及预后情况使用SPSS 21.0 软件进行数据统计分析，采用Mann-Whitney U 秩和检验进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

80 例病例中，男26 例，女54 例，年龄25～88 岁，年龄与性别分布见表1。80 例患者有过敏史15 例（18.75%），有吸烟史6 例（7.50%），有饮酒史7例（8.75%）。

2.2 引起DILI 的药物种类

80 例病例中导致肝损伤排名靠前的是中草药及中成药、抗肿瘤药物、抗菌药物（抗结核药物）、调脂药等，其他还包括保健品、激素药、非甾体抗炎药等，见表2。

表2 导致药物性肝损伤的分类情况

2.3 临床表现

有26 例患者无明显临床症状，仅表现有血清ALT、AST 及ALP、GGT 等肝脏生化指标不同程度的升高。有54 例患者中出现乏力，腹胀、腹痛或腹部不适，尿黄，纳差等临床症状，见表3。

表3 DILI 的临床表现

2.4 临床分型

根据临床分型标准，80 例病例中肝细胞损伤型DILI 最多，占比63.75%，肝脏生化学检查异常位居第二，占比21.25%，胆汁淤积型和混合型DILI 较少，见表4。

表4 DILI 的临床分型

2.5 药物治疗与预后

调查病例中均立即停用了可能导致肝损害的药物，并采取保肝、降酶、退黄等药物治疗，具体的药物品种及使用例次见表5。DILI 患者的预后较好，其中治愈和好转共78 例（97.50%）。单用1 种保肝药的仅15 例（18.75%），联用2 种保肝药的有30 例（37.50%），联用3 种及以上保肝药的有35 例（43.75%）。比较联用2 种及以下的药物治疗方案与联用2 种以上的药物治疗方案的预后情况，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。对DILI 患者使用保肝药的医嘱合理性，从品种选择、用法用量、有无联用同类别保肝药等方面进行了医嘱点评，结果见表7。

表5 DILI 患者保肝药使用情况

表6 DILI 不同治疗方案联用及预后情况

表7 DILI 医嘱点评情况

3 讨论

3.1 发生DILI 的患者特点

本次调查发现药物引起的肝损伤患者中，以女性居多，占67.50%；发病年龄主要是中老年人群，可能的原因是中老年尤其是女性中老年人群由于疾病或其他原因，更多的使用中药或保健品而使自身发生DILI 的可能性增加。另外，患者的年龄不含25 岁以下的儿童或青年，可能的原因是某院没有儿科病区，且青年患者罹患各种疾病或使用药品的概率较小。

3.2 引起DILI 的药物分析

本次调查发现引起肝损害的药物以中草药及中成药最常见（33.75%）。中药是我国的传统药物，有广泛的民众基础，且一般认为中药为天然药物，其安全有效，不良反应比西药小，但其实相比化学药，中药的成分繁杂，药理活性复杂，提纯技术和精度有限，剂型、剂量、配伍变化多，不良反应难以预测[5]。伍玉南等[6]对185 篇中药致肝损伤的文献报道进行分析，引起肝损伤的单味中药有20 味，以何首乌、土三七、雷公藤最常见；导致肝损伤的中成药有105 种，以消核片、壮骨关节丸、首乌片最常见。崔利营等[7]探究长期滥用番泻叶治疗便秘，可导致肝功能不同程度的减退，出现腹胀、消化不良等不良反应症状，具有一定的肝毒性，需要谨慎使用。对于中药引起肝损害的现象，应引起临床高度重视。

DILI 是抗肿瘤药物常见的不良反应，也是导致肿瘤患者不能按时、足疗程化疗的原因之一。抗肿瘤药物肝毒性具有特质性，受多种因素的影响，如年龄、性别、遗传因素、并发症、肿瘤亚型、积极的态度和明确的抗癌药物都是预测个体化疗引起肝毒性风险增加的因素[8]。导致肝细胞损伤的有铂类、甲氨蝶呤、长春新碱、苯丁酸氮芥、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷等药物，长春新碱、6-巯基嘌呤等可致肝静脉阻塞，长期应用甲氨蝶呤可导致肝纤维化。本次调查资料中由抗肿瘤药物引起的DILI 有17 例（21.25%），多为肝细胞损伤型，但也有胆汁淤积的报道。为降低肿瘤患者DILl 发生率，临床医生应在化疗前详细询问患者既往病史及用药史，全面详细评估肝功能，严格掌握化疗指征，并制定个体化治疗方案；化疗期间严密监测肝功能变化，及时发现肝损伤并给予保肝降酶及支持对症治疗，以促进肝功能尽快恢复，缩短DILI 进程，从而改善肿瘤患者的预后。

抗结核药利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均为肝脏代谢性药物，由于结核病治疗长达6～8 个月，长期的联合用药，使得毒素在肝脏聚集，容易引起DILI。有研究表明[9]，高龄、合并基础肝病、糖尿病、胆囊疾病是发生DILI 的高危因素。因此，临床对于老年、合并基础肝病及糖尿病的患者，应调整给药剂量、加强保肝治疗、积极控制血糖。

3.3 DILI 的临床表现与临床分型

DILI 的临床表现主要有乏力（46.25%），腹胀、腹痛或腹部不适（18.75%），尿黄（16.25%），纳差等临床症状；亦有26 例患者（32.5%）无明显临床症状，仅表现有肝脏生化指标不同程度的升高，而这些与各型病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等疾病的临床表现非常相似，导致DILI 的诊断尤其是合并有基础肝病的患者易被忽视或漏诊。基于临床表现或受损靶细胞类型，DILI 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。此次调查的80 例患者中，肝细胞损伤型DILI 最多，占比63.75%；这与来自于西班牙DILI 登记处的899 例DILI 中，肝细胞损伤占DILI 56%[10]较为一致。肝细胞损伤型DILI 的肝组织学表现为更高程度的炎症、坏死和细胞凋亡，更易出现小叶紊乱、玫瑰花环形成和出血。而胆汁淤积型DILI 的组织学表现为胆汁淤积和胆管缺失，且病程较肝细胞损伤型DILI 长，更易慢性化。

3.4 DILI 的药物治疗方案

DILI 的基本治疗原则是及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗。轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI 可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸。目前无证据显示2 种或以上抗炎保肝药物对DILI 有更好的疗效，因此尚不推荐2 种以上抗炎保肝药物联用[1]。本次调查病例中使用的药物治疗包括注射用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱注射液、异甘草酸镁注射液等。医嘱点评发现用法用量不合理医嘱4 例，联用同类别保肝药不合理医嘱12 例，说明临床对DILI 的药物治疗存在过度治疗、不规范用药的情况。

3.5 DILI 的预防及管理

该次调查中发现有些中老年患者对中药或保健品经常自行购买，有的女性患者甚至反复发生DILI 从而反复入院治疗，这一方面说明患者对中药或保健品肝毒性的认知欠缺，另一方面说明医务人员对患者的用药教育是远远不够的。为降低DILI 发生率，建议医师或药师指导患者用药时，要做好以下药物监护：①详细询问用药史（包括自行服用的偏方、土方或保健品等）、过敏史及既往药品不良反应事件；②加强思想重视：临床医师要对可能导致肝损害毒副反应的中草药有所认识；临床药师可对含何首乌、雷公藤等的中成药进行整理，提醒医师注意；③使用抗结核药、抗肿瘤药、调脂药等，因患者用药时间长或需要长期用药一定要定期监测肝肾功能；④加强对患者的健康教育指导，告知患者可能出现的不良反应；如患者不明原因的出现肝损伤症状，要及时停药，积极处理；⑤加大肝损害警示传播力度，加强用药宣传。同时对服用易引起肝损伤的中药及制剂要加强肝损害的前兆症状宣传，让患者做好自我监控，如出现胃胀、乏力、食欲缺乏、尿黄等症状要引起重视，及时到医院就医诊治。