慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中临床终点事件精准预测体系的建立

杨梅 吕运海

慢性乙型肝炎(CHB)是一种因感染HBV所致的慢性传染性疾病[1]。国内肝癌和肝硬化患者中,因CHB所致的占比80%和60%[2]。全国最新体检数据提示,农村21～49岁群体中,HBsAg阳性男性占比6%[3-4]。该疾病目前以抗病毒治疗为主,可抑制病毒的复制,缓解肝纤维化和肝细胞炎性坏死,提升患者生活质量。抗病毒治疗虽有一定成效,但是仍无法起到根治作用,也无法抑制部分患者疾病进展,出现肝细胞癌、肝硬化、肝纤维化,甚至是死亡。可准确预测终点事件并进行针对性干预是改善预后的关键。近几年,国内外学者建立多个预后预测系统,如Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级、终末期肝病模型(MELD)、MELD-Na评分、Fontana-Index,均有不同优势和缺点[5]。一个最佳的预后预测体系需要同时存在敏感度与特异度。因此创建一个可以准确预测CHB患者预后的体系较为关键。本研究建立预后预测体系,并与现有几种体系进行对比分析,旨在创建符合CHB抗病毒治疗过程中临床终点事件精准预测的体系。

资料与方法

一、一般资料

选择2017年2月—2020年1月期间安阳市第五人民医院进行抗病毒治疗的200例CHB患者为研究对象,收集所有患者临床资料。其中男性125例、女性75例,年龄27～61岁,平均年龄(43.69±4.59)岁。病程为7个月～5年,平均病程为(2.79±1.08)年。终点事件定义为肝细胞癌、肝硬化、肝纤维化、死亡。所有患者随访12个月,40例有终点事件组、160例未有终点事件组。

入组标准:①所有符合CHB诊断标准的患者进行抗病毒治疗;②患者HBsAg阳性持续6个月以上或者有CHB病史;③目前HBsAg、HBV DNA检测阳性;④患者抗病毒治疗持续12个月;⑤所有患者入组时无肝硬化、无肝纤维化或者肝细胞癌;⑥患者间隔3个月入院进行临床检查一次;⑦患者年龄18～65岁。

排除标准:①合并严重精神意识障碍患者;②治疗前有肝脏恶性占位;③药物性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遗传性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病。

二、方法

对所有患者Fontana-Index评分、MELD-Na评分、index评分、MELD评分、CTP评分以及肝纤维化指标、血生化指标、血常规、凝血指标、肿瘤标志物、HBV血清标志物、常见并发症、性别、年龄、超声评分等资料进行整理和分析。

三、统计学处理

采用统计软件SPSS24.0进行处理。计量资料以均数±标准差表示,组间比较用t检验;计数资料以百分比率(%)表示,组间比较用χ2检验。单因素、多因素进行Cox分析。临床终点事件精准预测体系经归因分析法创建,绘制ROC曲线,获取曲线下面积(AUC)。各个评分的AUC行Z检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、患者基础资料比较

未有终点事件组与有终点事件组患者之间的性别、年龄、IVc胶原、BUN、前白蛋白、γ-GT、WBC、红细胞比积、Hb对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的CTP-Cr评分、MELD-Na评分、超声评分、Index评分、MELD评分、CTP评分、Na、INR、PT、DBil、TBil对比差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者基础资料比较

二、患者并发症比较

未有终点事件组的SBP、肝肾综合征、肝性脑病发生率低于有终点事件组的(P<0.05)。见表2。

表2 患者SBP、肝肾综合征、肝性脑病发生率比较

三、单因素Cox回归分析

单因素Cox回归分析显示,对比差异明显的预后因素主要有CTP-Cr评分、MELD-Na评分、超声评分、Index评分、MELD评分、CTP评分、Na、INR、PT、DBil、TBil、肝肾综合征、SBP、肝性脑病(P<0.05)。见表3。

四、多因素Cox回归分析

进行多因素Cox回归分析显示,对比差异明显的预后危险因素主要有INR、WBC、TBil、超声评分(P<0.05)。见表4。

表4 多因素Cox回归分析

五、创建预后体系

经多种组合尝试后,确定衍生体系为含有“肌酐”的MELD评分,可显示预后和肾功能的关系。在指标WBC上,由于无法对患者是否合并感染,且统计学分析其P值与0.05差距较小,进而剔除该指标。入Cox回归体系多因素分析超声评分、TBil、INR以及Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP之后进行多种组合,建模后绘制ROC曲线并计算AUC。以MELD-Na模型为基础创建预后预测体系A,将超声评分纳入进行细化评分,获得ROC曲线,AUC为0.854,见图1。

图1 预后预测体系A的ROC曲线

通过TBil、INR超声评分创建预后预测体系B,并绘制预后预测体系B的ROC曲线,AUC为0.834,见图2。

图2 预后预测体系B的ROC曲线

六、预后预测体系ROC曲线和AUC

对多种有预测体系评分标准绘制ROC曲线,AUC:Index为0.807,MELD-Na为0.827,MELD为0.804,CTP-Cr为0.800,CTP为0.791,新建体系A的AUC为0.854,新建体系B的AUC为0.834。见图3。

图3 多种有预测体系的ROC曲线

各模型AUC进行Z检验,Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP、预后体系B与预后体系A对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 对比各预后预测体系AUC的Z检验

讨 论

CHB是引起肝细胞癌、终末期肝病和肝硬化的重要因素,发病后患者肝功能逐渐下降,易产生多种并发症[6-8]。抗病毒治疗可在一定程度上延缓或者控制疾病进展,但是一些患者即使进行抗病毒治疗仍会发展为肝癌、肝硬化等,引起抗病毒治疗疗效欠佳、预后欠佳的重要原因之一为终点事件的发生[9-11]。而在患者治疗过程中对患者病情进行评估,预测终点事件的发生并开展针对性干预,可减少CHB进展为肝细胞癌、肝硬化、肝纤维化以及死亡[12-14]。

现阶段在国内外,CHB预测预后模型有多种,但是由于模型在创建时受到多因素的影响,导致模型预测准确性低[15-17]。本研究选择了Cox比例风险回归模型进行研究,该模型在影响生存资料的因素分析和及多变量生存预测中使用广泛,能够将变量与变量的之间的干扰进行清除。经多因素分析,此次研究选择出与患者预后相关的因素,包括超声评分、INR、WBC、TBil、肝肾综合征。

CHB病情逐渐进展,患者不同病程、病情的超声表现有明显差异,由此可见对CHB患者开展肝脏超声检查,有助于评价CHB抗病毒治疗疗效、病程进展、肝脏损伤程度,可预测预后[18-20]。肝肾综合征是CHB的终点事件之一,病理特点包括:全身动脉低血压、明显扩张的内脏小动脉,会剧烈收缩肾脏血管,以降低肾小球滤过率、产生肾灌注不足,最后引起肾衰竭或者肾功能不全。现阶段未有根治肝肾综合征的有效治疗方案,所有治疗手段都为姑息性,其作用则是延长患者生命时间,因此及早预防和发现肝肾综合征十分关键。本研究多因素分析中,影响患者预后危险因素包括WBC,机体产生炎症反应与WBC密切相关,机体感染会直接影响WBC计数。CHB患者由于机体受损,其免疫能力稍差,极易炎性反应率较高,进而产生WBC计数变化。但是CHB患者的血小板、白细胞、红细胞都有所变化,无法精准判断是何种因素影响WBC计数变化。而本研究中指标WBC统计学分析其P值与0.05差距较小,应用价值较低,无法用于预测预后。显示肝细胞损伤的指标之一为TBil,其水平明显提升则表示肝细胞发生死亡。而CHB患者的肝细胞减少,随着病情进展肝细胞死亡率明显提升,增加肝功能衰竭风险,降低患者预后质量。本研究还显示,INR也是影响预后的独立危险因素。凝血因子主要由肝脏合成,肝脏合成凝血因子能力主要通过凝血酶原时间判断,肝细胞严重受损其凝血酶原时间会明显增加,进而降低凝血酶原活动度。可见凝血酶原时间是影响肝功能的重要指标,可用于判断预后。但由于参考范围和检测方法的差异性,其水平有一定浮动,INR在此基础上发展而来,能够减少凝血酶原时间检测值的差距,存在绝对可比性,能够评估凝血功能。

此次研究中,分析出影响预后的多因素,创建新型临床终点事件预测体系,其预测能力与已知公认预后模型进行对比。本研究新建体系A的AUC为0.854,新建体系B为0.834,新建体系A预测精准性偏高,但是与Index、CTP-Cr、CTP、MELD-Na、MELD、新建体系B进行Z检验,所有AUC无明显差异(P>0.05),说明新建体系A可用于预测抗病毒治疗过程中临床终点事件。

综上所述,INR、WBC、TBil、肝肾综合征、超声评分是影响CHB抗病毒治疗过程中临床终点事件的独立危险因素,以INR、TBil、肝肾综合征、超声评分为基础新建体系A具有较高的临床终点事件预测评估价值。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。