抗甲状腺抗体阳性的视神经脊髓炎1例并文献复习

王子佳,王九雪,王天俊

(1.华北理工大学 研究生学院,河北 唐山 063210;2.河北省人民医院 神经内科,河北 石家庄 050051)

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病。2004年Lennon等[1]在NMO患者血清中发现了一种较为特异的NMO抗体(MO-immunoglobulin G, NMO-IgG)。NMO-IgG通过与星形胶质细胞质膜中的水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4)结合,引发多种不同的结果,包括通过内溶酶体途径的AQP4再分配、内化和降解,炎症细胞的聚集,血脑屏障的破坏和水流出受损等,在NMO的发病机制中起重要作用[2]。且该抗体与NMO的治疗情况及疾病活动性无关,是区分NMO和多发性硬化(multiple sclerosis, MS)的重要标记物[3]。一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病,其NMO-IgG阳性率亦较高,Wingerchuk等[4]将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的概念。以往研究表明神经系统发育与甲状腺功能关系密切[5],但很少有报道关注NMO与甲状腺疾病的关系,因此,我们报道1例合并抗甲状腺抗体(antithyroid antibodies, ATAbs)阳性的NMOSD,并综述甲状腺疾病与NMO发病及预后相关关系的研究进展。

1 临床资料

患者女,61岁。因“左侧肢体麻木10 d,加重3 d”于2020-05-01入院。10天前无明显诱因出现左侧肢体麻木,主要表现为左上肢桡侧及左手拇指、示指、中指麻木,视物模糊较前无明显变化,当地医院查头颅CT示左侧丘脑低信号影,给予中成药口服,患者症状未见好转,3天前患者麻木症状加重,范围较前扩大,左上肢尺侧及环指、小指及左侧躯干、左下肢均出现麻木,同时出现左手无力,持物时显笨拙,遂至我院治疗。既往高血压病史4余年;脑梗死病史1年;甲状腺功能亢进病史(年限不详),经治疗(具体不详)后出现甲状腺功能减退,目前未服药。入院查体:神清语利,颅神经查体无异常。双侧肢体肌张力正常,左上肢Ⅳ-级,左下肢Ⅳ+级,右侧肢体肌力Ⅴ级。左侧轮替试验、指鼻试验欠稳准,左侧肢体针刺痛觉较对侧减退,双侧腱反射对称,左侧Hoffmann征阳性,左侧Babinski征、Chaddock征阳性。颈无抵抗,Kernig征阴性。辅助检查:①头颅磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)示:慢性缺血性脑改变。左侧丘脑小软化灶。②颈椎MRI示:颈2-7水平脊髓内异常信号影。颈2-3、颈6-7椎间盘突出。见图1。③颈椎MRI增强示:颈2-7水平脊髓内异常信号影,考虑脱髓鞘改变可能。颈3-4、颈6-7椎间盘突出。见图1。影像检查提示脱髓鞘改变可能,给予甲强龙0.5 g,1次/d静脉点滴,给予甘油果糖、七叶皂苷钠减轻神经水肿治疗。2020-05-04,因患者甲状腺功能6项异常:总甲状腺素(tatalthyroxine, TT4):59.540 nmol/L(↓),游离甲状腺素(free thyroxine, FT4):9.560 pmol/L(↓),促甲状腺素:8.630 uIU/ml(↑),甲状腺过氧化物酶抗体:130.8 IU/ml(↑),追问患者病史曾行放射性碘治疗,请内分泌科会诊:甲状腺功能亢进症,放射性碘治疗术后,药物性甲状腺功能减退症。建议:继续口服左甲状腺素钠25 μg, 1次/d,1个月后复查甲状腺功能。2020-05-07,进一步行腰椎穿刺术测压180 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),并外送视神经脊髓炎及多发性硬化检查。脑脊液常规示:白细胞:14×106/L↑。脑脊液生化未见异常。脑脊液体液细胞学示:可见11个淋巴细胞,21个单核细胞,1个激活性单核细胞及数个新鲜红细胞。脑脊液病理示:可见淋巴细胞样细胞。神经肌电图示:①神经源性损害(左下肢为著);②右侧正中神经N20波异常,提示中枢性传导异常;③右眼P100潜伏期较对侧延长。继续甲泼尼龙0.5 g, 1次/d静脉点滴,2020-05-08减量至0.25 g, 1次/d。患者应用激素致双下肢及背部水肿明显,复查电解质正常,给予加用氢氯噻嗪片25 mg,2次/d。2020-05-10,外送脑脊液及血清回报:脑脊液AQP4抗体(AQP4-immunoglobulin G, AQP4-IgG)1∶1阳性,血清AQP4-IgG 1∶100阳性。根据2015版成人NMOSD诊断标准,患者AQP4-IgG阳性,符合以下诊断标准:①至少1项核心临床症状:急性脊髓炎;②AQP4-IgG阳性;③除外其他诊断:头颅MRI不符合MS诊断,故修正诊断为视神经脊髓炎谱系疾病(AQP4-IgG阳性)。继续甲泼尼龙0.25 g,1次/d,2020-05-11减量至0.12 g, 1次/d。2020-05-13,患者左侧肢体麻胀感较前减轻,麻木范围较前缩小,双下肢及背部水肿较前减轻,病情稳定,静脉点滴激素已足疗程,好转出院。出院后继续服药:甲泼尼龙片剂60 mg,逐渐减量,每1周减量1/5,减量至12 mg时维持。

图1 颈段脊髓矢状面平扫(a)+增强(b)图像显示颈2-7水平脊髓肿胀,颈段脊髓横断面增强(c)+(d)图像显示脊髓内可见条片状T1加权图像稍低、T2加权图像稍高信号影,病变位于脊髓后部,增强扫描呈边缘环形明显强化Fig. 1 Sagittal plain scan (a)+ enhanced (b) of the cervical spinal cord showed swelling at the cervical 2-7 level.Contrast-enhanced (c)+(d) images of the cervical spinal cord showed a lamina with slightly lower signal intensity on T1 weighted image and slightly higher signal intensity on T2 weighted image. The lesion was located in the posterior part of the spinal cord. Enhanced CT scanning showed an obvious annular enhancement on the edge

2 讨 论

2.1NMO疾病特点 NMO多见于5～50岁人群,平均发病年龄39岁,女∶男比例为(5～10)∶1[6]。脊髓MRI常表现为长脊髓病灶>3个椎体节段,轴位像多位于脊髓中央。脑MRI超过半数患者最初检查正常,随病程进展,复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶,根据国际公认的NMOSD诊断标准,病变累及延髓背侧、脑室和导水管、下丘脑和丘脑、皮质下或深层白质和胼胝体被认为是NMOSD的特征性病变[4]。NMO在临床上>85%为复发型,少数为单时相型,常视神经和脊髓同时或先后受累[7]。

2.2NMO与甲状腺功能的关系

2.2.1NMO患者血清甲状腺激素(thyroid hormone, TH)水平特异性 TH受体广泛分布于神经系统,对神经生长因子和髓鞘形成的调节起重要作用,已证明TH可通过促进髓鞘再生缓解NMO[8]。Cho等[9]研究发现NMOSD患者临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进和低三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)综合征的患病率均明显高于健康人,尤其是血清T3水平可能是NMOSD疾病活动性和致残性的观察指标,其与终末期扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale, EDSS)呈负相关可能意味着低T3综合征患者需早期积极治疗,如血浆置换或补充T3的辅助治疗。血清FT4水平也可作为首次发病NMOSD的预后指标,多因素分析显示高FT4水平可能是影响终末期EDSS和疾病复发的危险因素,当FT4水平达到拐点12.01 pmol/L时,NMOSD复发风险增加,当FT4水平>12.01 pmol/L时,FT4水平与NMOSD复发风险无相关性。NMOSD出现甲状腺功能异常的发病机制可能有两个主要原因:①TH通过增强人外周血树突状细胞的表型频率和抗原提呈功能,或正向调节初级B淋巴细胞生成来增强免疫反应,导致NMOSD。②当血清FT4水平超过拐点(12.01 pmol/L)时,更多的TH穿透血脑屏障,通过增强少突胶质细胞前体基因转录速率发挥神经保护作用[10]。

2.2.2NMO患者脑脊液中TH水平特异性 NMO患者脑脊液TT4水平较高,TT4/反三碘甲状腺原氨酸(reverse triiodothyronine, rT3)比值高。脑脊液中TH的存在有两种可能机制:①T4可能通过血脑屏障从血清进入脑脊液;②T3和rT3可能来源于T4外周转化,然后通过血脑屏障转移,或T3和rT3都来源于中枢神经系统内T4局部转化。一些研究证实,脑脊液中有效的T4向T3转化可显著提高神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的基因转录速率,TH与NGF作用互补,如TH对NGF的生成具有长期许可作用,T4作用部分由NGF介导和调节。正常人脑脊液中TH与NGF的相关性对于确保小脑组织发生的正常时间进程至关重要,但在MS和NMO病患者中,因少突胶质细胞凋亡、轴突变性和促炎细胞因子产生增多等原因,TH和NGF之间的稳态在疾病状态下被破坏,使其失去了相关性,导致脑组织的结构和功能受损[11]。

2.2.3NMO患者血清补体水平特异性 研究表明,TH可通过增加补体系统中的血浆蛋白甘露聚糖结合凝集素途径促进补体激活[12]。NMO患者外周血TH和补体通过被破坏的血脑屏障进入中枢神经系统,成为中枢神经系统补体的主要来源。NMO患者的血清C4和血清总补体活性浓度比正常人高得多,且血清FT4升高与血清C4浓度升高相关,提示TH调节补体激活在炎性脱髓鞘中起重要作用,因此,许多旨在消除NMO相关体液免疫的治疗方法正在进行评估,如治疗性血浆置换和静脉注射免疫球蛋白等[13]。

2.3NMO与ATAbs的关系 ATAbs包括甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体。有研究发现NMO患者较MS患者及正常人更多伴有ATAbs异常[14],且异常升高的甲状腺球蛋白抗体与NMO患者的复发频率相关。Li等[15]报道高滴度的甲状腺过氧化物酶抗体与NMO患者脊髓损伤的严重程度相关。NMOSD患者合并自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases, AITDs)多见于亚洲人群[14],有报道称30%的NMOSD患者合并AITDs[15],伴有延髓损伤的NMO患者更多伴AITDs,且通常具有更加严重的神经系统症状,预后不良[16]。高滴度的ATAbs且伴有甲状腺毒血症可能代表了一种预后更差的NMOSD亚型[17]。患有AITDs的NMOSD纵向广泛性横贯性脊髓炎及病变节段≥6的发生率明显增高[15]。ATAbs与NMOSD并存的机制可能有:①ATAbs的免疫调节作用;②分子模拟甲状腺和髓鞘表位之间的关系;③抗甲状腺自身免疫与NMO易感性之间的遗传联系[15]。

2.4NMO与甲状腺癌的关系 Niu等[18]研究结果表明,AQP4在正常甲状腺组织中表达于滤泡上皮细胞,而在滤泡旁细胞中不表达,AQP4在癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织,如在甲状腺癌(thyroid cancer, TC)组织中,AQP4在乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)和滤泡性甲状腺癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)中表达,而在髓样癌和未分化甲状腺癌中不表达。近年来,与甲状腺癌相关的NMOSD病例逐渐被报道:2016年,Cai等[19]报告了1例与PTC相关的NMOSD病例,推测其血清AQP4抗体的来源可能与TC有关。随后,Soelberg等[20]报道了1例与FTC相关的NMOSD病例,其免疫组化显示AQP4在TC组织中高表达,推测NMOSD的发病机制可能与AQP4在TC中高表达有关。NMOSD合并恶性肿瘤是共病还是存在因果关系尚不清楚,有学者认为NMOSD中可能存在副肿瘤亚型,属于副肿瘤神经综合征的一部分。这类患者中AQP4-lgG可能是一种针对机体恶性肿瘤抗原的副肿瘤抗体,即肿瘤组织与神经系统表达类似的抗原AQP4,机体产生针对肿瘤的AQP4-lgG,通过交叉反应导致中枢神经系统AQP4富集区如视神经及脊髓等部位受累,出现NMOSD[21]。提出这一观点主要基于以下原因:①血清AQP4-lgG可在NMOSD及肿瘤发病前出现, 符合副肿瘤自身抗体特点;②合并NMOSD的恶性肿瘤组织内存在AQP4高表达;③NMOSD病程或血清AQP4-lgG水平与肿瘤存在相关性,如抗肿瘤治疗后NMOSD临床症状减轻,AQP4-1gG滴度下降或转阴,抗肿瘤治疗及免疫抑制剂治疗可显著改善NMOSD及恶性肿瘤预后, 且不增加恶性肿瘤进展概率,NMOSD临床症状可在肿瘤复发、转移或切除后再发等[21]。AQP4亚型在TC中的表达有待进一步研究,同时我们建议在副肿瘤性NMOSD患者肿瘤组织中检测AQP4亚型的表达,如M1-AQP4亚型和M23-AQP4亚型,有助于确定中枢神经系统内新的抗原靶点[22]。

3 小结

本病例提示临床医生,发现自身免疫性抗体升高的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者应注意NMOSD的可能,尽早完善NMO-IgG检测,便于及时诊治。另外,NMOSD患者应进行自身免疫性抗体,尤其是血清及脑脊液ATAbs及TH检测,并根据检测结果调整治疗策略。本例后期随访未再复发左侧肢体麻木、无力,无明显视力减退主诉,提示早诊早治预后良好。内分泌系统与神经免疫的关系错综复杂,NMO与甲状腺疾病的关系仍需更多研究才能得出明确的结论。