1例老年天疱疮患者合并耶氏肺孢子菌肺炎的药学监护

杨 洁，沈 娟（南通市海门区人民医院，江苏 南通 226000）

耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii，PJ）是一种机会致病真菌，能引起耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP）。PJP常见于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者。近年来，PJP在非HIV免疫功能受损患者中的发病率逐年升高，常见于应用糖皮质激素（glucocorticoid，GCS）、细胞毒药物、免疫抑制剂治疗的患者[1]。研究[2]显示，非HIV感染的PJP患者不易诊断，疾病进展快，预后差，病死率高。天疱疮是一种严重的自身免疫性疾病，主要损害皮肤及黏膜的屏障功能。天疱疮患者由于长时间使用高剂量糖皮质激素，显著增加感染PJ的机会。本文通过报道临床药师参与1例老年天疱疮患者合并PJP的诊疗实践，从PJP的发病机制与诊断、抗感染方案的调整、激素给药的调整、免疫治疗的选择、药品不良反应监护等方面进行分析，旨为药师对于此类患者如何进行药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，64 岁，2022 年3 月4 日因“乏力1周，发热伴呼吸困难半日”入我院ICU。患者既往“天疱疮”病史3 月余，现口服泼尼松30 mg，qd 维持治疗。患者1周前无明显诱因出现头部不适，伴乏力纳差，3 d前有畏寒、寒战伴咳嗽，未测体温，未予重视，半天前患者发热，伴呼吸困难，腹泻3 次，水样便，送入我院急诊，入院查体：T 39.5 ℃，血气分析：pH 7.546，氧分压51.7 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），二氧化碳分压32.1 mm Hg，氧饱和度89.70%，钾3.10 mmol·L-1，钠127.0 mmol·L-1，离子钙1.07 mmol·L-1，氯93.0 mmol·L-1，葡萄糖7.50 mmol·L-1，碱剩余（BE）5.3 mmol·L-1，实际碳酸氢根29.4 mmol·L-1。血常规：WBC 8.3×109·L-1，N% 93.1%，淋巴细胞计数0.45×109·L-1，淋巴细胞百分率5.4%；CRP 195.18 mg·L-1，PCT 4.13 ng·mL-1，LDH 779 U·L-1。胸部CT：两肺炎症、部分间质性改变。入院诊断：呼吸衰竭、重症肺炎、天疱疮。

2 主要治疗经过

患者3 月4 日入ICU 后予以高流量氧疗，俯卧位通气改善氧合，物理降温，留取痰培养、血培养。初始采用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4.5 g，q 8 h，ivgtt），盐酸左氧氟沙星注射液（0.75 g，qd，ivgtt）抗感染治疗，同时予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，once，ivgtt）抗炎治疗。3月5日患者送检血液mNGS检测，同时加用醋酸卡泊芬净（首剂70 mg，维持剂量50 mg，qd，ivgtt）抗真菌治疗，西维来司他钠（0.3 g，q 24 h，ivvp）治疗急性呼吸窘迫综合征，另怀疑患者PJP可能，加用复方磺胺甲唑片（2片，q 8 h）。患者生化检查白蛋白24.6 g·L-1，予人血白蛋白（20 g，qd，ivgtt），注射用胸腺法新（1.6 g，qd，ih）加强免疫功能。3月7日检查提示CD4+T淋巴细胞61.8个·μL-1，CD8+T淋巴细胞 34.66个·μL-1，G实验213.6 pg·mL-1，血液mNGS报告提示耶氏肺孢子菌，序列数1533；人类β疱疹病毒5 型（CMV），序列数10；人类α疱疹病毒1 型（HSV1），序列数9。PJP 诊断明确，停用盐酸左氧氟沙星注射液、醋酸卡泊芬净，复方磺胺甲唑剂量调整为3 片，q 6 h 抗感染治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠调整为40 mg，q 12 h 抗炎治疗。胸部CT：两肺间质性炎症，建议治疗后复查。3 月8 日，血常规：WBC 11.37×109·L-1，N% 96.3%，淋巴细胞计数0.29×109·L-1，淋巴细胞百分率2.6%，CRP 50.70 mg·L-1，PCT 0.703 ng·mL-1，痰培养报金黄色葡萄球菌，菌落计数（+++），考虑定植。3 月9 日报CD4+T淋巴细胞 153.85个·μL-1，CD8+T淋巴细胞计数66.33个·μL-1，复查胸部CT显示较3月4日明显吸收。3月10日报痰培养未生长致病菌，G实验206.7 pg·mL-1。3月11日患者鼻导管高流量吸氧，氧流量50 mL·min-1，FiO240%，复查血气分析：pH 7.473，二氧化碳分压33 mm Hg，氧分压76.9 mm Hg，氧饱和度96.40%，钾4.66 mmol·L-1，钠137 mmol·L-1，BE 1.9 mmol·L-1，实际碳酸氢根24.4 mmol·L-1，予以甲泼尼龙琥珀酸钠（60 mg，qd，ivgtt）减量治疗。3 月12 日患者神志较前清楚，无发热、寒战，无气喘、呼吸困难。复查血常规：WBC 8.83×109·L-1，N% 86.3%，淋巴细胞计数0.91×109·L-1，淋巴细胞百分率10.3%，CRP 5.16 mg·L-1，PCT 0.154 ng·mL-1。患者病情较前稳定，转入呼吸科继续治疗。

3 临床药学监护

3.1 耶氏肺孢子菌肺炎的发病机制与诊断

近几十年宿主内潜伏性PJ 感染重新激活的理论一直很流行[3]，该理论认为PJ潜伏在人体内，并在人免疫系统受损时引起疾病。PJ可附着在Ⅰ型肺泡上皮上生长，但PJ黏附于肺泡并不是PJP弥漫性肺泡损伤的单一原因，而是宿主的炎症反应导致显著的肺损伤和气体交换受损，继而导致宿主缺氧和呼吸衰竭[4]。

PJP 诊断的金标准是通过染色技术直接在肺组织或下呼吸道分泌物中发现PJ 的包囊或滋养体。六胺银染色最为常用，但阳性率偏低[5]。一些血清标志物如乳酸脱氢酶在大多数PJP患者中会升高，特别是HIV 阳性PJP 患者中，但其作为PJP 诊断价值特异度较低。一项关于G 实验对PJP 诊断准确性的系统回顾和荟萃分析[6]显示，HIV阳性患者的敏感性优于非HIV患者，G实验阳性不能诊断为PJP。PJP的高分辨CT 表现包括磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束周围间质增厚、牵引性支气管扩张、马赛克表现、碎石路征等征像。免疫力低下患者CT扫描见前述间质性改变、对称性磨玻璃影、新发肺气囊及马赛克表现应高度警惕PJP[7]。可通过典型的影像学改变来指导PJP 高危患者的初始治疗，但不能作为诊断依据。mNGS 技术直接对临床样本中的核酸进行高通量测序，具有简便、高效、精确等优点，对于PJP感染的急危重症病例的诊断有明显优势[8]。

3.2 抗感染方案的调整

有报道[9]显示感染性间质性肺炎病原体以革兰阴性菌多见，如铜绿假单胞菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及流感嗜血杆菌等，其次为肺炎支原体，革兰阳性菌（以肺炎链球菌为主）、真菌、巨细胞病毒等。患者入住ICU后，经验性予以哌拉西林钠他唑巴坦钠联合左氧氟沙星覆盖大部分革兰阴性菌、阳性菌以及支原体等非典型病原体。患者血常规检查示淋巴细胞计数、淋巴细胞百分率偏低，提示患者存在免疫功能缺陷，不排除真菌感染的可能，予以加用卡泊芬净抗真菌治疗。有文献[10]总结绝对外周血淋巴细胞减少、高剂量皮质类固醇以及免疫抑制剂的使用、伴随肺部疾病是自身免疫性疾病患者PJP发展的强有力的预测因子。CD4+T淋巴细胞数少于200个·μL-1就可能引起PJP 感染，且常常发生在激素治疗3 个月内或激素减量期，如减量期间出现如干咳、发热、进行性呼吸困难，CT 检查符合间质性肺炎时，应高度怀疑PJP[11]。

患者有天疱疮病史，血常规检查示淋巴细胞计数、淋巴细胞百分率低，服用糖皮质激素3 个月，发病前处于激素减量过程。生化检查中患者LDH升高，结合患者肺部影像学肺部弥漫性毛玻璃影，高度怀疑患者为PJP。因此需要尽快使用经验性治疗，临床药师建议先予复方磺胺甲唑片（2片，q 8 h）。2016 年欧洲非HIV 感染血液病患者的PJP 治疗指南[12]推荐对于血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、肿瘤以及自身免疫性疾病患者，一线治疗方案首选静脉注射复方磺胺甲唑（TMP-SMZ，TMP 15～20 mg·kg-1，SMZ 75～100 mg·kg-1）。TMP-SMZ 是甲氧苄啶与磺胺甲唑的复方制剂，作用于PJ 菌体的二氢叶酸还原酶和合成酶，通过阻断叶酸合成，干扰菌体蛋白质合成，起到杀菌作用。其优点是成本低，临床疗效好，静脉应用和口服生物利用度高[13]。推荐卡泊芬净联合TMP-SMZ为治疗PJP的二线治疗方案。宋贤等[14]研究显示TMP-SMZ 联合卡泊芬净治疗卡氏肺孢子菌肺炎（无论是否并发HIV），疗效优于单纯使用TMP-SMZ，安全性良好。陈苗妙[15]报道卡泊芬净联合TMP-SMZ能够提高重度非HIV的PJP患者的阳性反应率，特别是需要机械通气的病人。丁玲等[16]研究TMP-SMZ单药或联合卡泊芬净治疗PJP患者的疗效与安全性分析显示，对于非HIV 的PJP 患者，采用TMP-SMZ 联合卡泊芬净治疗可改善氧分压，疗效无差异于单纯使用 TMP-SMZ。

因我国目前无TMP-SMZ 的注射剂剂型，本例患者明确PJP 诊断后，临床药师建议单用TMP-SMZ口服治疗。患者体质量60 kg，肌酐清除率89.91 mL·min-1，肾功能正常，给予正常剂量TMP-SMZ（1440 mg，qid）给药。2016年欧洲非HIV感染血液病患者的PJP治疗指南[12]建议对于实体肿瘤、血液肿瘤以及其他原因引起免疫功能低下的非艾滋病肺孢子菌肺炎患者，疗程为至少2周。美国移植协会建议对于实体器官移植后的PJP 患者，疗程为至少2 周，重症患者可延长疗程至3周[13]。临床医师通常根据患者的临床症状和胸部影像学改善情况确定PJP的治疗疗程。本例患者在ICU 抗PJP 治疗5 d 后胸部影像学较前明显好转，8 d后患者氧合也恢复正常，后转至呼吸科进行治疗，病情稳定后准予出院。

28%～71%的PJP患者存在合并感染[13]，有多种可能涉及的病原体，如金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌、曲霉菌或巨细胞病毒。其中巨细胞病毒和PJP是最常见的混合感染病原体组合。本例患者血液mNGS检出少量巨细胞病毒，临床药师考虑到该患者属于免疫缺陷人群，不排除其作为致病菌引起肺炎可能，建议给予更昔洛韦抗巨细胞病毒治疗。但临床医师考虑巨细胞病毒序列数较少，故未在抗PJP基础上加用更昔洛韦治疗。

3.3 糖皮质激素方案的调整

对于HIV阳性重度PJP患者，2016 ECIL指南[13]推荐早期使用糖皮质激素，有益于提高患者生存率。但在非HIV 患者中，糖皮质激素的使用还存在争议。指南不推荐在非HIV 感染的PJP 患者以及呼吸衰竭的患者中把糖皮质激素作为常规辅助用药。但对于在PJP发病前就接受了糖皮质激素治疗的患者没有提出明确的方案。考虑到非HIV感染的中至重度PJP患者具有暴发性病程和高病死率，有专家建议对于动脉血氧分压≤70 mm Hg的患者，应在抗感染治疗的同时使用糖皮质激素。糖皮质激素能抑制中性粒细胞游走和多种炎性介质的释放，保护肺泡细胞，促进肺表面活性物质的释放，能够提高氧合作用，减少肺间质水肿。糖皮质激素的最佳剂量尚未明确，一般参照HIV 合并PJP患者的治疗剂量。本例患者入住ICU时氧分压51.7 mm Hg，小于70 mm Hg，给予1次甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg）减少肺间质渗出，提高氧合作用，缓解呼吸窘迫症状。3月7日确诊PJP后予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，q 12 h，ivgtt，患者氧合和肺部影像学也较前明显好转，后甲泼尼龙琥珀酸钠减量至60 mg，qd，减量过程中，患者无明显不适。后患者病情稳定，转至呼吸科。

3.4 免疫治疗

PJP急性期应强调提高机体的免疫力[17]。本例患者长期使用糖皮质激素，自身免疫功能低下，使用胸腺法新进行免疫调节。胸腺法新可促使外周血淋巴细胞的T淋巴细胞成熟，增加T淋巴细胞上的淋巴因子受体水平，通过对CD4+T淋巴细胞的激活作用来增强异体和自体的人类混合的淋巴细胞反应。患者使用胸腺法新之后CD4+T 淋巴细胞数明显上升，免疫功能较前好转。

3.5 药品不良反应监护

TMP-SMZ 的常见不良反应包括恶心、呕吐、皮肤过敏反应以及血清肌酐升高等。严重的不良反应包括粒细胞减少、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症[18]等。临床药师在用药过程中观察患者是否出现磺胺类药物过敏现象，如有磺胺类过敏史，参照以往报道[19-20]进行TMP-SMZ脱敏治疗。重症PJP患者治疗期间监测TMP-SMZ血药浓度水平可以改善患者的临床结局和减少不良反应的发生，Cmax尽可能维持在100～150 mg·L-1范围内[21]。本例患者在治疗过程中未发现皮肤过敏现象，肝肾功能未出现异常，治疗效果较好。临床药师监护糖皮质激素用药过程中是否出现血糖升高、消化道溃疡等相关不良反应。病程中患者血糖稳定，未出现明显波动，无血尿、黑便等发生。糖皮质激素减量过程中患者天疱疮未有新发。

综上，免疫功能低下患者是发生PJP 的高危人群，天疱疮患者在糖皮质激素减量过程中更要警惕，有研究建议自身免疫性疾病患者使用复方磺胺甲唑预防PJP[22]。PJP治疗首选TMP-SMZ，联合卡泊芬净可改善动脉氧分压，有益于需要机械通气的患者。对于中重度PJP，推荐早期糖皮质激素辅助治疗，可改善氧合，降低病死率。PJP 的治疗包括改善患者免疫状态，可使用胸腺法新、胸腺肽提高患者免疫力。临床药师在患者治疗过程中，协助医生制定个体化给药方案，并进行不良反应的监护，体现临床药师参与临床治疗价值，保障患者用药安全有效。