临床药师参与1例海洋创伤弧菌致脓毒症病例的药学实践

周慧萍，李宇华，陈永春，陈晓艳，郑洪南，吴燕娟，吴 霞，王松青（.中国人民解放军南部战区海军第一医院，广东 湛江 54005；.广东医科大学附属医院，广东 湛江 54005）

海洋创伤弧菌是一种栖息于海洋中的革兰阴性杆菌，人一旦感染，病情进展迅速，且死亡率高达58%，死亡原因主要为脓毒症导致的休克、急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血及多器官功能衰竭，70%死亡患者死于感染后2 d 内，90%患者的死亡时间在1周内[1]。由于海洋创伤弧菌感染的病例散发少见，临床对该病的诊治缺乏相应的经验，由此造成延误诊治的案例时有发生[2]。本文报道临床药师参与救治1例海洋创伤弧菌感染的脓毒症患者，并在治疗方案的优化调整和药学监护过程中发挥了积极的作用，以期为此类患者的诊治提供参考。

1 病例概况

患者，女性，70 岁，主因“虾刺伤后2 d，意识不清2 h”于2021年12月1日入院。患者于2 d前因虾刺伤手指后疼痛肿胀，在家自行热敷，致左手掌Ⅱ度烫伤，疼痛症状逐渐加重，肿胀明显，2 h前患者出现意识不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，急诊拟“脓毒症、感染性休克”收入ICU。患者既往行二尖瓣膜置换术20余年，高血压病史数年，长期口服华法林钠片抗凝和缬沙坦胶囊降压治疗；无肝炎、疟疾等传染病史，无药物食物过敏史，无吸烟饮酒史。入院查体：T 37.4 ℃，P 140 次·min-1，R 35 次·min-1，BP 70/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。嗜睡状，呼之能应，无法对答，查体不配合，四肢肌力3级，肌张力低；左手掌Ⅱ度烫伤，左上肢手掌部肿胀，青紫，皮下水泡，破溃，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：WBC 21.14×109·L-1、NEUT 18.66×109·L-1、N% 88.3%；PCT 88 ng·mL-1；凝血功能：PT 30.2 s、INR 2.45、APTT 46.3 s、FIB 4.72 s、TT 15.8 s、D-二聚体0.56 mg·L-1。入院诊断：感染性休克、脓毒症、高血压病、二尖瓣膜置换术后。

2 主要治疗经过

入院后给予酒石酸去甲肾上腺素注射液（16 mg，qd，持续泵注）抗休克，盐酸胺碘酮注射液（6 mL，qd，持续泵注）抗心律失常，注射用美罗培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、注射用盐酸万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）、左奥硝唑氯化钠注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）、盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，营养支持、维持电解质平衡等对症治疗。患者病情进展迅速，入院不到1 h，左手掌发黑肿胀蔓延到整只手臂瘀黑，肿胀明显，表面渗出多，且陷入昏迷，出现发热（38.5 ℃）、心率快、呼吸快、血氧饱和度差等症状，BP降至50/30 mm Hg。12月2日凌晨全院多学科会诊：患者脓毒症休克，病情危重，需使用大剂量广谱抗生素并行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）；“左上肢坏死性筋膜炎”需早期截肢。但患者家属拒绝截肢及CRRT治疗。临床药师会诊时认为注射用美罗培南联合注射用盐酸万古霉素的抗感染方案已覆盖常见的革兰阴性、革兰阳性及厌氧菌，无需联用左奥硝唑氯化钠注射液和盐酸莫西沙星氯化钠注射液，建议精简方案，并行创面分泌物细菌培养、伤口组织物宏基因组学检测以尽快明确致病菌，临床采纳建议。12 月2 日辅助检查：WBC 27.49×109·L-1、NEUT 24.67×109·L-1、N% 89.8%；PCT ＞ 100 ng·mL-1；ALT 97.5 U·L-1、AST 434.1 U·L-1、TBiL 46.2 μmol·L-1、DBiL 18.0 μmol·L-1、IBiL 28.2 μmol·L-1、BUN 10.55 mmol·L-1、Cr 221.9 μmol·L-1、CK 18 482.0 U·L-1；PT 38 s、INR 3.06、APTT 38 s、D-二聚体1.18 mg·L-1；尿常规：尿潜血（3+）、尿蛋白（2+）；心电图：心房颤动、T 波倒置。患者肝肾功能受损，为预防肾功能继续恶化，临床药师建议将注射用盐酸万古霉素剂量调整为1 g，q 24 h，临床采纳，并加予注射用门冬氨酸鸟氨酸（10 g，qd，ivgtt）护肝、维生素K1注射液（10 mg，qd，肌注）预防出血等治疗。但患者病情仍继续进展：左手、腕、前臂背侧见张力（3+），筋膜坏死严重，遂于12 月3 日行“左上肢筋膜切开扩创+负压封闭引流技术（vacuum sealing drainage，VSD）”，并连续2 d行床旁CRRT。考虑到美罗培南易被CRRT 清除，临床药师建议CRRT 期间调整注射用美罗培南的剂量为1 g，q 12 h，并将输液时间延长至3 h，以提高临床疗效，临床采纳。经此处理后，患者血常规、PCT 等炎症指标及肝肾功能、凝血功能等异常指标开始有所下降。12 月4 日伤口组织物宏基因组学检测回报：创伤弧菌、皮特不动杆菌，患者海洋创伤弧菌感染诊断明确。临床药师随即建议停用原抗感染药物，换用三代头孢菌素联合喹诺酮类药物治疗，但临床考虑到患者病情危重，未采纳，最终给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd，ivgtt）联合注射用美罗培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。12 月6 日和12 月10 日再次行“左上肢伤口扩创+VSD”。患者病情进一步好转，各项指标逐步恢复正常。12月13日WBC 14.46×109·L-1、NEUT 10.74×109·L-1、N% 74.2%、PCT 0.27 ng·mL-1，患者感染控制可，药师再次建议停用注射用美罗培南降阶梯治疗，临床采纳。因创面内仍感染严重，继续应用盐酸莫西沙星氯化钠注射液抗感染治疗，12 月14日转骨科康复治疗，12 月17 日再行“左上肢伤口扩创+VSD”，术后心脏彩超示：二尖瓣膜置换术后：左右心房扩大；室间隔增厚；轻度肺动脉高压；CDFl：三尖瓣中量反流，主动脉瓣少量反流：左室收缩功能正常、舒张功能降低、壁运动欠协调。当晚临床给予华法林钠片（3 mg，qd）抗凝治疗，考虑到患者具有高栓塞风险因素，药师建议在使用华法林的同时启动低分子肝素桥接抗凝，临床采纳，于术后24 h启动低分子肝素钙注射液（4000 U，q 12 h，皮下注射）桥接治疗。24 日行“左上肢伤口扩创+腹部取皮植皮术+VSD”。12 月26 日INR 2.14，停用低分子肝素钙注射液。12月28日停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液。2022 年1月1日INR 1.33，临床药师查房时关注到该现象，梳理后发现可能是患者饮食变化所致，调整饮食后，1月4日INR 2.23，此后一直维持在2～3 目标范围内。至1 月19 日出院时患者恢复良好，嘱出院后按医嘱服用华法林，并定期复查INR。

3 临床药学监护

3.1 海洋创伤弧菌感染的特点

海洋创伤弧菌感染的病例具有较明显的区域性和季节性，95%以上致死性创伤弧菌感染发生在亚热带地区，我国主要集中于东南沿海一带[3]。发病时间多在3-11 月间，发病高峰期是在夏季及海面水温在23～29 ℃时[2]。感染的主要原因是生食带菌海产品或肢体破损创口接触带菌海水、海产品等[3]，大多数病例在暴露后7～14 d 内发病[2]。常见的易感人群包括慢性肝病、长期嗜酒、血色病、免疫功能低下者[4]。当患者有上述高危因素，并出现快速进展的局部病变且不断恶化的全身情况，同时伴凝血功能明显障碍、代谢性酸中毒、肝肾功能损害、CK 升高等，应考虑为创伤弧菌致脓毒症。本例患者为生活在湛江海边的老年女性，发病前有明确的海虾刺伤史；入院时患者意识不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，BP 下降，左上肢坏死性筋膜炎，病情进展迅速，出现多器官功能障碍表现；WBC、N%、PCT 等炎症指标明显升高，PT、APTT延长，Cr、BUN、转氨酶、胆红素升高，CK 明显升高，虽伤口分泌物培养阴性，但宏基因组学示：创伤弧菌。故海洋创伤弧菌致脓毒症诊断明确。

3.2 抗感染方案的制定及CRRT 过程中药物剂量的调整

针对创伤弧菌的药物治疗方案，《热病》（第50版）推荐：多西环素或米诺环素联合头孢曲松或头孢他啶，替代方案为：左氧氟沙星或环丙沙星；国内研究提示以三代头孢菌素联合喹诺酮类药物治疗效果最佳[2]。患者入院时病情危重，临床给予注射用美罗培南+注射用盐酸万古霉素+左奥硝唑氯化钠注射液+盐酸莫西沙星氯化钠注射液的抗感染方案，意图覆盖常见的革兰阳性、革兰阴性、厌氧菌、不典型病原体，鉴于前两者的抗菌谱与后两者的抗菌谱有重合，临床药师认为可精简治疗方案，暂维持注射用美罗培南联合注射用盐酸万古霉素的抗感染方案，待病原学结果出来后再调整。由于致病菌不明，而细菌培养存在检测时间长且检出率不高等特点，药师建议在行细菌培养的同时行伤口组织物宏基因组学检查，以尽快明确致病菌。后伤口分泌物细菌培养阴性，但宏基因组学示创伤弧菌感染，可见当患者病情进展迅速，病原菌不明时，宏基因组学测序有助于尽快发现责任菌，协助实现精准治疗。

万古霉素在肾功能损害患者中存在半衰期延长、AUC 增高的现象，可通过减量或延长给药间歇来调整，12月2日患者Cr 221.9 μmol·L-1，估算其肌酐清除率约为20 mL·min-1，为避免药物对肾功能造成进一步损伤，结合患者心脏状况及输液量较多的情况，药师建议将注射用盐酸万古霉素给药方案调整为1 g，q 24 h，用药期间监测患者肾功能未继续恶化。严重脓毒症合并急性肾损伤的患者接受CRRT治疗既可以控制Cr、BUN等物质，又可清除有害炎症介质，使肾脏得到保护。但CRRT治疗在去除有害炎症物质的同时也会增加体内药物的消除[5]，其中分子量小、表观分布容积小、蛋白结合率低、水溶性药物易受影响[6-7]。美罗培南和万古霉素相对分子量分别为437.51 和1 486，是经肾排泄的水溶性抗菌药物，均能被该患者CRRT采用的持续性血液滤过模式清除，且美罗培南更易被清除，参考《热病》（第50版），药师建议CRRT 期间调整注射用美罗培南的剂量为1 g，q 12 h，并将输液时间延长至3 h以提高临床疗效。12月6日患者炎症指标明显下降说明治疗效果较好。万古霉素抗菌谱为革兰阳性，而创伤弧菌为革兰阴性杆菌，国内外研究均证实脂溶性强、组织渗透能力好、皮肤软组织中浓度相对较高的药物对创伤弧菌的治疗效果较好，美罗培南为亲水性抗菌药物，血浆浓度高于皮肤软组织浓度，且组织渗透不如亲脂性药物[8]，理论上不是创伤弧菌感染最理想的治疗药物，12月4日辅助检查也提示患者病情好转应及时降阶梯治疗，但临床考虑到4 日PCT 96.47 ng·mL-1，患者病情仍危重，未采纳药师提出的三代头孢菌素+氟喹诺酮类药物的方案，最终采用注射用美罗培南联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液的方案。本例患者治疗成功，除与抗菌药物有关外，还与患者早期及时多次清创处理伤口密切相关。文献[9]表明，彻底清创、减张、引流可以提高创伤弧菌致脓毒症的治愈率，及时彻底的外科清创可使弧菌感染死亡率从66%～100%下降至25%～38%。

3.3 患者INR升高的可能原因及抗凝治疗的药学监护

本例患者20 余年前行二尖瓣膜置换术，术后一直口服华法林钠片抗凝治疗，入院时INR 2.45，第2天3.06，分析入院后INR增高的可能原因为：①重症感染刺激炎症细胞释放大量炎症介质，降低内皮细胞蛋白C 受体的表达，使其无法正常发挥凝血作用，导致内皮细胞的抗凝功能受到影响[10]；②患者肝功能受损减少了体内凝血因子的合成，间接增强华法林的抗凝作用；肝功能受损引起白蛋白合成减少，血浆白蛋白水平降低，导致游离华法林血药浓度升高；华法林经肝药酶CYP450代谢，肝功能异常使肝药酶合成障碍，影响代谢，导致华法林消除半衰期延长，抗凝作用增强[11]；③华法林治疗窗较窄，其活性受药物、饮食等多种因素影响[12]。患者入院即使用盐酸胺碘酮注射液，该药抑制肝药酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9，是华法林代谢清除的强抑制剂，也增强了华法林的抗凝作用。基于此，且患者尿潜血（3+），因存在“左上肢坏死性筋膜炎”，临床高度倾向截肢，遂停用华法林钠片，并予补充维生素K1注射液治疗。

患者长期抗凝治疗，入院后多次手术治疗，围手术期如何调整抗凝用药也是临床药师关注的重点。经评估风险，12 月17 日重新开始华法林钠片抗凝治疗，二尖瓣膜置换术属高血栓风险因素，且患者HAS-BLED评分2 分，为出血低风险患者，围手术期需行桥接抗凝治疗，建议临床在使用华法林钠片的同时于术后24 h 启动低分子肝素桥接治疗。期间密切监测患者用药后的反应，关注INR变化，1月1日INR 1.33，主要由患者饮食变化所致，此外，结合文献报道喹诺酮类药物包括莫西沙星有增强华法林的抗凝效果，分析12 月28 日停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液可能也是INR 下降的原因之一。为保障抗凝治疗安全有效，药师又针对性的对患者及家属进行了华法林的用药宣教，患者住院后期及出院后随访期间INR均维持在目标范围内，减少了栓塞和出血的风险。

综上，创伤弧菌感染脓毒症患者病情凶险，及时确定致病菌并给予有效的抗感染治疗对患者的救治尤为重要。该类患者常合并肝肾功能损伤行CRRT治疗，需制定个体化治疗方案，临床药师需熟练掌握抗菌药物的抗菌谱，利用专业优势协助医师进行抗感染方案的制定并根据治疗效果不断优化，帮助临床解决实际用药问题。此外，临床药师还参与了该患者栓塞、出血风险的评估，协助调整优化围手术期抗凝方案，并通过对患者开展药学监护和用药教育，降低了用药风险，达到最佳治疗效果。提示临床药师在临床实践中一定要密切监测患者各项指标的变化，评估用药效果及合并用药的影响，提出药学建议，确保患者用药安全。