胃复春防治胃炎及胃癌前病变作用及临床研究进展

李文跃 郑迅杰 楼招欢

胃复春胶囊（片）是由胡庆余堂研制的纯中药制剂，由红参、香茶菜、枳壳配伍而成，具有健脾益气、活血化瘀、理气消痞作用，主治脾气虚弱之证，在临床上被广泛应用于慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、胃癌癌前病变（precancerous lesion of gastric cancer，PLGC）的治疗及胃癌手术后辅助治疗。胃复春胶囊（片）临床使用30多年，有较多临床数据和研究成果的积累，进入了《中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）》、《慢性胃炎中医诊疗专家共识意见》、《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见》等权威指南，广为认可。本文梳理了胃复春胶囊（片）治疗慢性胃炎及PLGC相关药效评价、作用机制、临床研究及安全性评价相关文献报道，总结胃复春药理作用及分析尚待进一步深入研究的领域，以期拓展胃复春的临床应用范围，促进胃复春中药制剂的二次开发。

1 胃复春药理作用及机制研究

1.1 胃复春抗幽门螺旋杆菌（Hp）作用研究 Hp感染是诱发CAG的重要原因，胃复春能有效降低Hp的感染，提高Hp的根除率。Meta分析结果表明［1］，CAG伴Hp阳性患者在Hp根除术治疗的基础上联合胃复春，能提高Hp的根除率并且减少不良反应的发生；用胃复春替代一种抗生素的四联疗法相较于传统的四联疗法能更好地降低Hp再次感染概率［2］。研究发现，胃复春具有协同抗炎及抗Hp感染作用。在Hp诱导的人胃黏膜细胞GES-1中，胃复春通过阻止p65的入核，抑制由Hp感染介导的IKBα的降解，增强IKBα表达，进而调控炎症反应，治疗Hp感染［3］。

1.2 胃复春抗胃炎及异型增生作用研究 胃复春治疗CAG及PLGC的作用涉及多个方面。网络药理学分析结果显示，胃复春抗CAG和抑制慢性胃炎恶性转化的作用与调控PI3KAkt、Jak-STAT等肿瘤相关信号通路及TNF等炎症信号通路活性，调节AKT1、TP53、PTGS2等肿瘤相关基因和IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子表达有关［4］。此外，胃复春还通过下调COX-2、iNOS［5］、C-erbB-2［6］、p21ras和p53［7］蛋白表达，增加Rb的表达［8-9］，发挥抗炎及阻断胃癌前病变作用。在体内，胃复春通过抑制胃溃疡大鼠胃壁细胞水通道蛋白3（AQP3）的表达，改善炎症性水液代谢障碍，减轻黏膜水肿糜烂、间质充血等典型急性胃溃疡症状［10］。此外，胃复春能下调胃黏膜组织诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，改善胃黏膜不典型增生［11］。

1.3 胃复春抗胃黏膜肠化生作用研究 胃复春能通过多途径作用有效阻断肠化生（intestinal Metaplasia，IM）的进程。利用生物信息学和网络药理学，通过“体内移行成分-作用靶标-疾病靶标-通路”网络分析，预测得胃复春抗IM核心活性成分为槲皮素、橙桑黄酮F、Sudachinoid A、蓝萼甲素、7-羟基香豆素、Amethystoicacid等；进一步通过KEGG富集结合文献分析推测胃复春有效成分阻断IM的关键靶点主要为STAT3、EGFR、PRKCA、CAPS3、MAPK3、IL-1β、CDKN1A、MAP2K1、JAK2等，相关通路有PI3K-AKT、JAKSTAT、HIF-1、Wnt、MAPK和p53信号通路等［12-13］。此外，胃复春能改变胃黏膜IM患者舌苔和胃黏膜菌群结构，调节菌群平衡是胃复春治疗IM的重要生物学机制［13］。体外细胞实验结果发现，胃复春能抑制TNF-α介导的细胞炎症，调节肠化生相关黏蛋白2（MUC2）及性别决定区Y框蛋白2（SOX2）的异常表达［14］。已知HSE6基因是早期肠化生的标志［15］，基于MNNG诱导的GES-1细胞模型和CAG大鼠模型研究结果证实胃复春治疗CAG的作用与抑制HES6的表达有关［16］。但胃复春能否逆转IM尚待进一步研究。

1.4 胃复春诱导胃癌细胞凋亡作用研究 CAG的发生进展与胃上皮细胞的异常凋亡有关。研究发现，胃复春常用剂量依赖地调控Bcl-2、Bax基因表达，增加Caspases活性，诱导胃癌MGC-803细胞的凋亡［17］。此外，胃复春抑制胃癌细胞增殖诱导其凋亡的作用还与调节NF-κB［18］、STAT3［19］和Bcl-2/Bax［20］信号通路有关。

2 胃复春体内药代动力学研究

药代动力学与药物在体内作用的发挥密切相关。人参皂苷Rb1、柚皮苷、人参皂苷Rb2和冬凌草甲素等成分为胃复春所含活性成分。药代动力学研究结果显示［21］，在吸收速度上，单次口服胃复春片后，柚皮苷在口服给药后15 min内被快速吸收，Tmax为1.4 h；人参皂苷Rb1吸收速度快于人参皂苷Rb2，其中Rb1的Tmax为2.8 h，Rb2的Tmax为4.6 h；冬凌草甲素的Tmax为1.8 h。体内分布上，人参皂苷Rb1和人参皂苷Rb2的AUC0-t与AUC0-∞相似，约为柚皮苷的1/2、冬凌草甲素的1/6。胃复春片中柚皮苷的含量约为冬凌草甲素的4倍，但冬凌草甲素体内AUC0-t约为柚皮苷的3倍。柚皮苷在口服给药后最快被消除，其T1/2为（3.354±0.62）h，在10 h出现另一个较低峰浓度，可能与柚皮苷的肝肠循环有关；冬凌草甲素T1/2为（3.487±1.46）h，与柚皮苷接近；人参皂苷Rb1消除速度较人参皂苷Rb2慢，其中Rb1 T1/2为（3.275±0.74）h，Rb2的T1/2为（2.563±0.78）h。上述药动学特征与胃复春发挥药效之间存在怎样的关系，目前尚缺乏相关研究。此外，临床胃复春常与治疗CAG的西药及中药复方制剂联合应用，这些药物的联用是否会对胃复春活性成分的药代动力学行为产生影响？以及会产生怎样的影响？目前尚不清楚，有待深入研究。

3 胃复春临床治疗作用研究

3.1 胃复春对慢性浅表性胃炎（CSG）的治疗作用研究 CSG又名慢性非萎缩性胃炎，为消化系统常见病［22］。研究表明，胃复春片治疗CSG的作用优于雷贝拉唑钠、克拉霉素及阿莫西林三联疗法，能有效提高Hp根除率，逆转CSG的IM［23］。

3.2 胃复春单用对CAG的治疗作用研究 慢性萎缩性胃炎（CAG）是由胃黏膜发生炎症和慢性萎缩（包括胃黏膜萎缩和胃腺体萎缩）所致的一种慢性胃疾病。研究发现，CAG的发病机制与Hp感染、消化功能障碍和遗传等因素密切相关。CAG有向胃癌转变的风险，但目前临床尚缺乏治疗CAG的特效西药［24］；中医药在治疗CAG及包括上皮内瘤变在内的PLGC上具有优势，可以有效控制、截断甚或逆转萎缩性胃炎的进展［25］。卢岱魏等［26］研究发现，胃复春能同时提高胃液pH和胃蛋白酶原水平，对Hp阳性CAG患者疗效显著。此外，胃复春对Hp阴性的患者也能通过调节肠道微生物群丰度来减缓或阻止PLGC的发展［27］。

3.3 胃复春联用对CAG的治疗作用研究 胃复春与治疗CAG的西药及中药复方和制剂联用具有协同增效作用。已有研究表明，胃复春与莫沙必利［28］、西尼必利［29］等西药及半夏泻心汤［30］、参赭镇气汤［31］、健脾行气化瘀汤［32］等中药复方联用，在治疗GAS的同时能有效改善胃痛、胃胀、反酸、纳呆等临床不适症状，但作用特点略有不同。胃复春与治疗CAG的西药联用的优势主要体现在降低Hp感染，减轻炎症反应。研究发现，胃复春与瑞巴派特［33］、复方丙谷胺西咪替丁［34］、替普瑞酮［35］、胶态果胶铋［36］、丽珠胃三联［37］等药物联用，可以更好地控制Hp感染治疗CAG，与埃索美拉唑联用对老年CAG疗效明显［38］；作用特点及初步机制研究结果表明［39］，胃复春与埃索美拉唑联用相较于含埃索美拉唑的四联疗法能更好地降低CAG患者IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子水平，减轻炎症反应；能升高SOD、NO水平，改善氧化应激反应，促使患者疾病转归。苦参碱与胃复春联用治疗CAG［40］能有效提升Hp转阴率［41］，恢复胃酸分泌功能［42］，调控患者血清胃蛋白酶原亚群含量［43］。胃复春联合兰索拉唑治疗能有效降低IL-8、IL-1β、TNF-α、SIL-2R和GAS的水平，改善腺体萎缩、IM等病变［44-45］；胃复春联合雷贝拉唑能显著改善GAS伴反流性食管炎患者反酸、胸骨后灼痛、胃灼痛等症状，降低炎症因子白细胞介素（IL）-17、IL-23水平，抑制炎症反应；同时，能上调胃泌素（GAS）、胃动素（MOT）水平，改善患者胃动力［46］。麦滋林-S与胃复春联用则能有效降低Hp阴性GAS患者血清表皮生长因子（EGF）水平及胃黏膜表皮生长因子受体（EGFR）的表达，阻断GAS的进展［47］。

与西药联用不同，胃复春与中药复方及制剂联用能有效阻断或逆转PLGC进展。研究发现，消痞愈萎汤联合胃复春治疗CAG能改善患者的不适症状，逆转胃黏膜的萎缩、IM等病理改变［48-49］；莪连颗粒联合胃复春片能有效改善CAG及PLGC患者血清CA19-9、CEA水平，提高临床疗效［50］。

4 结语

胃复春临床上常用于CSG、CAG及PLGC的治疗，药理及临床研究显示，胃复春一定程度上能截断CAG、PLGC病程进展，逆转胃黏膜病理改变；在抗Hp感染的CAG治疗中与其他中、西药联合使用能显著提高治疗效果及Hp的根除率，但两者联合用药协同增效的作用机制尚待深入探讨。现有药效评价及作用机制研究发现，胃复春抗炎、抑制胃黏膜上皮细胞异常凋亡与增生阻断PLGC等的作用，与调节NF-κB、STAT3等信号通路活化及相关炎症因子、癌基因和抑癌基因表达有关，但上述研究多为作用现象的观察，对于减轻黏膜炎症、抑制胃上皮细胞凋亡和改善IM作用间的相互关系、确切的调控机制及潜在作用靶点和药效物质基础尚不清楚。此外，胃复春是中药复方制剂，但是目前鲜有胃复春对不同证型CAG、PLGC的治疗作用及差异比较研究，中医药特色未能较好体现。将有助于拓展胃复春的临床应用范围，促进胃复春的二次开发。