免疫检查点抑制剂导致免疫相关性肠炎的临床处理2例

李倩 李琪

免疫检查点抑制剂作为一种新的抗肿瘤药物，可诱发“类自身免疫”毒性，即免疫相关的毒副反应（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）。免疫相关性肠炎作为一种irAEs，临床治疗以激素为主，但在临床治疗过程中，因其临床特征不典型，如何去诊断以及激素如何足剂量、足疗程的应用，仍给临床医生带来困惑。本研究系统分析2例经免疫治疗后出现免疫相关性肠炎的案例，为临床更好的诊治此类不良反应提供参考。

1 临床资料

病例1：患者，女，67岁，体质量40 kg，主因“发现左肺占位2个月”于2020年9月就诊于本院，胸部CT：（1）左肺上叶肿物（7.3 cm×5.5 cm×8.4 cm），考虑肺癌，伴周围浸润；（2）双肺多发索条及浸润；建议抗炎治疗后复查；（3）纵膈及双肺门多发淋巴结肿大，考虑转移；（4）左胸腔积液。头颅MR及肝胆脾胰B超无异常。行支气管镜检查取病理：低分化癌，结合免疫组化结果肿瘤细胞不表达鳞状细胞癌、腺癌及内分泌标记，组织局限。基因检测：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTK1/2/3、MET、RETE2未见变异；肿瘤突变负荷（TMB）：27.9 mutations/b。临床诊断及分期：左肺恶性肿瘤，T3N3M1a，IV期。患者5年前因直肠癌行手术治疗。患者家属拒绝化疗及进一步再次取活检病理，无治疗禁忌，于2020年11月28日开始予信迪利单抗注射液200 mg/21 d，末次给药时间2021年5月20日，定期复查，疗效评价稳定（SD）。患者于2021年5月23开始出现腹泻、水样便（12～15次/d）及恶心呕吐，入院查血常规提示白细胞34.6×109/L，中性粒细胞数目29.79×109/L，中性粒细胞百分比86.1%，CRP 60.71 mg/L，大便常规+潜血：正常。由于该患者既往直肠癌病史，不除外直肠癌复发，建议患者行肠镜检查，患者家属拒绝，予左氧氟沙星抗感染、地衣芽胞杆菌活菌胶囊以调节胃肠道菌群及盐酸洛哌丁胺止泻治疗后，患者白细胞进行性下降，但腹泻症状缓解不明显。结合患者应用免疫检查点抑制剂，考虑免疫相关性肠炎，于2021年5月29 日开始予甲泼尼龙80 mg/（次·d）静脉滴注治疗，患者腹泻症状明显好转，4 d后患者大便成形，1次/d，甲泼尼龙改予40 mg/（次·d）静脉滴注治疗5 d后，甲泼尼龙改予20 mg/（次·d）静脉滴注治疗5 d，停用甲泼尼龙，患者大便1次/d，成形软便。

患者2021年6月25日再次出现腹泻水样便，并逐渐加重，于2021年7月6日就诊于本院，患者入院时大便每日10余次，水样便，结合患者既往病史，考虑此次腹泻与免疫相关性肠炎相关，予静脉滴注甲泼尼龙80 mg，4 d后腹泻好转，1次/d，软便，甲泼尼龙改为静脉滴注40 mg，患者大便3～5次/d，糊样便，5 d后甲泼尼龙减为20 mg，患者腹泻进行性加重，10次左右，糊样便，夹杂水样便。再次建议患者行肠镜检查，并建议患者加用英夫利西单抗，患者家属拒绝。遂于2021年7月19日甲泼尼龙改予静脉滴注80 mg，2 d后患者腹泻症状明显减轻，激素改予口服甲泼尼龙80 mg并缓慢减量（每3 d减4 mg），患者腹泻症状控制良好，大便1～2次/d，成形软便。

病例2：患者，男，59岁，体质量50 kg，主因“胆管癌术后8个月，腹泻1个月”于2021年8月就诊于本院。患者2020年12月9日因胆管癌于天津市肿瘤医院行胰十二指肠切除术，术后病理示（胆管中下段）中分化腺癌，侵出胆管壁侵及周围脂肪组织，可见脉管癌栓，可见侵犯神经，胆总管切端周围软组织（+），胃切端、十二指肠切端、胰腺切端、大网膜、胆囊（-），区域淋巴结未见癌转移。基因检测：KRAS基因突变，突变丰度9.9%，微卫星稳定型（MSS），TMB：0.6667 mutations/mb。因患者拒绝化疗，患者术后于2021年1月9日开始予免疫治疗，具体用药如下：卡瑞利珠单抗200 mg/21 d，并口服曲美替尼2 mg/（次·d），阿帕替尼850 mg/（次·d）。患者治疗2个月后因腹泻停用阿帕替尼，改予仑伐替尼，患者腹泻症状好转。患者2021年7月再次出现腹泻，大便10～13次/d，水样便，患者停用卡瑞利珠单抗、曲美替尼及仑伐替尼，给予营养支持治疗及盐酸洛哌丁胺对症治疗后，患者症状缓解不明显。患者于2021年8月2日就诊于本院，患者入院时腹泻、水样便（10～13次/d），查血常规提示：白细胞7.21×109/L，中性粒细胞数目5.32×109/L，中性粒细胞百分比73.7%，CRP 63.79 mg/L。由于该患者为免疫联合靶向治疗，首先考虑靶向药物所致腹泻，给予抑酸护胃、营养支持治疗，地衣芽胞杆菌活菌胶囊以调节胃肠道菌群及盐酸洛哌丁胺止泻治疗后，患者症状缓解不明显。此时考虑患者为免疫治疗所致肠炎，于2021年8月6日开始予甲泼尼龙80 mg/（次·d）静脉滴注治疗，4 d后患者腹泻症状较前明显好转，大便成形，1次/d，甲泼尼龙改予60 mg/（次·d）静脉滴注治疗4 d后，甲泼尼龙改予40 mg口服治疗，激素逐渐减量（每3 d减4 mg），患者腹泻症状控制良好，大便2～3次/d，成形软便。

2 讨论

随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛应用，irAEs也逐渐引起人们的重视。消化道是irAEs常见受累部位，其最典型的临床表现为结肠炎，出现腹泻、腹痛、恶心呕吐等症状。本文通过2例免疫相关性肠炎的报道探讨其在诊断及治疗方面常碰到的问题，为以后的临床工作提供参考。（1）诊断方面：患者在接受免疫治疗联合靶向治疗或者免疫治疗联合化疗时出现腹泻，如何判断是化疗/靶向导致的腹泻，还是免疫治疗导致的腹泻。免疫相关性肠炎的临床表现为腹泻、腹痛、恶心、呕吐等症状，不具有特异性，因此，在诊断时，对于本身合并有消化系统疾患或在应用免疫联合化疗/靶向治疗时，更难鉴别。免疫相关性肠炎内镜下多表现为黏膜充血水肿、血管纹理消失、分泌物渗出、斑片状或弥漫性红斑、糜烂和溃疡形成，部分患者的内镜下表现类似溃疡性结肠炎病变［1］，病变多为弥漫性分布，也可呈阶段性分布［1-2］，多累及左半结肠或全结肠病变［1-3］。免疫相关性肠炎的组织学图像不同于炎症性肠病的表现，大多数病例表现为中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，或者是弥漫性或局灶性片状隐窝脓肿［3］。也有病例表现为慢性炎症性肠病特征［4］，如肉芽肿、基底部浆细胞增多和片状病变。AHMED等［5］报道指出抗CTLA-4和抗PD-1诱导的结肠炎具有明显的免疫学特性，抗PD-1诱导的结肠炎固有层和上皮中均有CD8+T细胞，而抗CTLA-4诱导的结肠炎固有层中有CD4+T细胞。因此，内镜检查是免疫相关性肠炎确诊的有效诊断工具。CT能有效评估免疫相关性肠炎的严重程度，其影像学常表现为肠系膜血管充盈、肠壁增厚、结肠扩张，病变可表现为广泛、连续性分布，亦可呈节段性分布，末端回肠可受累［6-8］。病例2中患者应用了靶向药物联合免疫药。曲美替尼可引起结肠炎，甚至胃肠道穿孔，但对于该患者停用靶向及免疫治疗后，给予对症治疗后，该患者腹泻症状未见减轻，患者拒绝进一步行肠镜检查，考虑免疫相关性肠炎可能，予以甲泼尼龙治疗后，患者症状缓解。因此，对于合并化疗或者靶向治疗患者，当常规治疗无效或肠镜检查倾向免疫检查点抑制剂相关性肠炎的表现时，应按照不同的分级，给予激素治疗。（2）治疗方面：免疫相关性肠炎治疗过程中激素的起始剂量及如何减量；对于已经明确诊断irA Es患者，尽早应用糖皮质激素是治疗的关键。在应用原则上，对于病程紧急、容易危及生命的重大脏器损伤，如重症肺炎、心肌炎、横贯性脊髓炎患者，推荐尽早行冲击量激素，以最大程度且最快速地阻断免疫损伤，并且大剂量的激素时间最好控制在2～3周内，待疾病控制后注意及时缓慢减量，总疗程多在4～6周或以上，对于症状严重的患者可延长治疗周期至 2～3 个月［9-10］。本研究中第1例患者因为激素减量过快、疗程不足，出现了疾病的反复，后期给予足剂量、足疗程的给药，irA Es控制良好。

总之，免疫治疗作为新兴的抗肿瘤药物，极大的提高了肿瘤患者的生存期，但是其带来的副作用也不少。在免疫治疗联合化疗或靶向治疗过程中，患者出现腹泻、腹痛等不良反应时，应警惕免疫相关性胃肠毒性的可能，当无法判断是否为免疫治疗导致的毒性时，应积极采用止泻、营养支持等治疗，对于＞2级的腹泻，应行肠镜检查以进一步明确诊断。当常规治疗无效或肠镜检查倾向免疫检查点抑制剂相关性肠炎的表现时，应按照不同的分级，给予激素治疗，但是起始量一定要足剂量，并且大剂量的激素时间最好控制在2～3周内，待疾病控制后注意及时减量，总疗程多在4～6周或以上，对于症状严重的患者可延长治疗周期至 2～3个月。当出现激素治疗无效或加重时，可联合英夫利西单抗。如果英夫利西单抗耐药，可考虑应用维多珠单抗。虽本研究中2例患者的ICIs治疗引起的胃肠道毒性经治疗后均得到较好的控制，但在以后的临床工作中应用ICIs治疗时，应高度重视irA Es的诊断、鉴别诊断以及激素的合理应用。