肾移植受者药物相关性腹泻及他克莫司浓度异常波动分析

李梦卿，王雪，张凌鹏，高丽红 ，陈瑞，王学彬 （.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 0008；.海军军医大学第一附属医院药剂科，上海 004；.海军军医大学第一附属医院 器官移植科，上海 004）

肾移植是终末期肾病最佳治疗方法。新型免疫抑制剂的临床广泛应用有效提高了肾移植术的成功率及移植物的生存期。肾移植受者终身使用免疫抑制剂，机体长期处于低免疫状态，容易发生胃肠功能紊乱。肾移植术后腹泻危害大，轻则导致机体脱水、营养不良和水电解质紊乱，重则影响免疫抑制剂体内暴露量，以及导致移植肾功能受损或丧失和（或）不良反应的发生。他克莫司是肾移植术后免疫抑制剂维持方案中的基石药物，需定期监测其血药谷浓度，目标浓度控制不佳易引起腹泻或排斥反应的发生［1］。此外，蛋白酶抑制剂硼替佐米常用于治疗肾移植术后抗体介导的排斥反应（antibodymediated rejection，AMR），属于超说明书用药，腹泻是其常见的不良反应。腹泻是肾移植术后的严重并发症之一，其发生率高达22%，病因复杂，临床诊疗中需明鉴病因及针对治疗［2］。本文回顾分析1 例肾移植受者术后发生药物相关性腹泻的治疗及药学监护过程，现报道如下。

1 病史摘要

患者女性，30 岁，2018 年 8 月在长海医院行同种异体肾脏移植术，术后免疫抑制剂维持治疗方案为他克莫司胶囊+咪唑立宾片+醋酸泼尼松片。术后定期门诊随访，血肌酐降至120 μmol/L，他克莫司血药谷浓度维持在8.0 ng/ml 水平。2020 年7 月28 日将他克莫司胶囊更换为他克莫司缓释胶囊。患者因血清肌酐爬行升高（139 μmol/L 升高至179 μmol/L），于2021 年9 月23 日入院。肾穿刺病理结果提示“移植肾IgA 肾病”（图1），考虑AMR，9 月30 日开始行皮下注射硼替佐米治疗（1.3 mg/m2，d 1、d 4、d 8、d 11），注射当日患者状态良好，无不适。入院后动态监测他克莫司血药谷浓度，显示异常波动（图2）。治疗期间，发生严重腹泻，水样便，最多每日7 ～8 次。减少他克莫司用量并对症支持治疗后，腹泻症状缓解。患者住院期间服用相关药物（表1）。

表1 患者住院期间服用的药物

图1 肾穿刺病理诊断

图2 他克莫司血药浓度变化趋势

2 腹泻治疗和药学监护

2021 年 9 月 29 日（d 1）他克莫司血药浓度高至 11.7 ng/ml，10 月1 日（d 3）出现腹泻，10 月5 日（d 8）腹泻症状加重，呈水样便，一日7 ～8 次，患者血肌酐升至225 μmol/L，考虑他克莫司药物浓度过高是导致患者腹泻原因之一。同时患者在皮下注射硼替佐米2 次（d 1、d 4）后出现腹泻，据此考虑硼替左米可能是导致腹泻的另一要素。

第 1 次药学监护及干预 ：2021年9月29日 （d 1）患者他克莫司血药浓度，患者数日后出现腹泻，怀疑患者为免疫抑制剂相关性腹泻。建议减少他克莫司剂量至 2.0 mg，加用蒙脱石散对症治疗，并持续监测血药浓度、肝肾功能和密切观察患者腹泻症状是否改善，再调整用药方案。医师采纳，减少他克莫司缓释胶囊用量。

2021 年 10 月 13 日（d 13），他克莫司血药浓度为 6.0 ng/ml，血肌酐为143 μmol/L，腹泻症状消失且他克莫司血药浓度稳定，血肌酐下降（图3）。

图3 患者肾功能变化趋势

第 2 次药学监护及干预：患者 10 月 8 日（d 10）他莫司血药浓度为 10.3 ng/ml，血肌酐 164 μmol/L，仍有腹泻，水样便，1 日4 ～5 次。血肌酐呈下降趋势但仍高于正常水平，并且腹泻没有好转，医师增加盐酸小檗碱止泻。对比患者前次他克莫司血药浓度，浓度升高 3.7 ng/ml，且超出规定范围0.3 ng/ml（6 ～10 ng/ml），因小檗碱可通过抑制肝药酶 CYP3A4 活性，进而升高他克莫司血药浓度，药师建议将他克莫司缓释胶囊剂量减量至 1.5 mg/d，随后患者症状得到改善。为防止腹泻再次发生，医师和药师共同商榷，盐酸小檗碱等止泻药物继续服用 2 周左右。期间药师继续密切协助临床监测他克莫司血药浓度，并关注肾功能变化及肠道恢复情况。2021 年 10 月 18 日（d 20），腹泻治愈后，患者出院。出院后门诊继续定期随访及监测他克莫司浓度肾功能。

2 讨 论

腹泻的病因较多且机制复杂，常分为感染型（细菌、真菌、寄生虫以及病毒感染）和非感染型（抗生素相关、免疫抑制剂、肠道菌群失调等）两大类，腹泻会影响他克莫司血药浓度，同时移植患者服用他克莫司也会引起腹泻等药物不良反应［3］。对于肾脏移植术后的患者发生腹泻的多数病因与免疫抑制剂相关［4］，孙雯等［5］的研究数据表明免疫制剂导致的腹泻在118 例中占据了55.08%。对于本案例中的患者，根据《中国肾移植受者免疫抑制剂治疗指南》2016 版，他克莫司药物浓度应控制在5 ～10 ng/ml，当患者血药浓度升高至 11.7 ng/ml后随即发生腹泻，是明显的免疫抑制剂暴露量过大导致药物不良反应发生，处理原则为减少他克莫司药物剂量同时对症处理，增加他克莫司的血药浓度监测次数并密切关注患者肝肾功能。本案例中的患者因服用咪唑立宾（mizoribine，MZR）导致腹泻的可能性较小，根据《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范》（2019 版），当发生硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯类药物引起白细胞减少、腹泻等严重消化道不良反应时，MZR 作为替代药物治疗，MZR 的常见药物不良反应为尿酸升高、急慢性排斥反应等。该患者已服用咪唑立宾抗排斥反应1 年余，期间未出现腹泻不良反应，因此可排除咪唑立宾导致腹泻。

免疫抑制剂相关性腹泻的致病机制目前尚无定论，但对肾脏移植术后患者造成的影响颇大，临床药师需密切关注并及时进行干预。该患者在使用蒙脱石散止泻和布拉氏酵母菌散、酪酸梭菌活菌片调节肠道菌群治疗 4 d 后症状没有得到改善，随后加用盐酸小檗碱治疗效果明显。近年来，由于盐酸小檗碱的多种药理作用受到了专业人士们的广泛关注，张永国等［6］利用番泻苷 A 诱导建立 BALB/c小鼠腹泻模型给予小檗碱治疗发现小檗碱可通过上调 NHE3 受体，增强肠管内对钠水的吸收，从而达到治疗腹泻的目的。免疫抑制剂相关性腹泻除了调整免疫抑制剂用量外，还要经验性的使用止泻药物进行对症治疗。临床药师应掌握各类型的止泻药物的优缺点，为医师提供全面的药物相关知识，帮助医师及时控制患者病情减少腹泻对免疫抑制剂血药浓度的影响。此外，该患者入院行皮下注射硼替佐米，该药物常见的不良反应有周围神经病变、消化道反应（腹泻、恶心）、带状疱疹、白细胞减少等［7］。硼替佐米所致的消化道不良反应发生率为4% ～ 33%［8-9］。该患者住院期间发生的腹泻的病因为免疫抑制剂和硼替佐米药物不良反应的叠加，其腹泻的不良反应发生机制还需进一步的研究［8-9］。

肾移植术后患者需要长期终身服用免疫抑制剂，他克莫司属于治疗指数狭窄的药物，所以应该对患者定期进行血药浓度监测，临床药师通过对患者进行药学监护从而保障患者的用药安全，预防药物不良反应发生［10-11］。当患者的血药浓度出现异常波动时，应增加血药浓度监测频率。根据血药浓度充分评估患者病情及时调整免疫抑制剂用量。依据此案例，当患者发生严重不良反应时，血药浓度监测建议每日监测，并按照每日数据进行药物调整。

综上所述，临床药师可以此为工作切入点，依托监测技术结合临床相关药学知识为患者制定合适的个体化给药方案。