不同剂量盐酸戊乙奎醚对急性有机磷农药中毒治疗效果及安全性比较

陈付丽 徐邦夫 朱德才

急性有机磷杀虫剂中毒(AOIP)是高发急危重症,发病急,死亡率高,主要致毒机制为抑制胆碱酯酶,导致多汗、肺水肿、全身肌纤维颤动、呼吸麻痹以及中枢神经系统损害[1]。传统AOIP抢救方法以阿托品联合复能剂为主,但大剂量使用阿托品有较大的毒副作用,导致阿托品中毒[2]。盐酸戊乙奎醚是一种高选择性M1M3受体阻断剂,还具有安全窗大、不良反应少的优势[3]。本研究探究不同剂量盐酸戊乙奎醚急诊干预对AOIP的抢救效果,评估中高剂量盐酸戊乙奎醚在患者抢救中的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入界首市人民医院急诊抢救的急性有机磷农药中毒患者。选择2019年8月至2021年12月85例AOPP作为研究对象,其中男36例,女49例;年龄16～68岁,平均年龄(48.23±22.35)岁。随机分为低剂量组(n=43例)和高剂量组(n=42例);2组患者服药史及一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及家属均对研究内容知情同意,本研究经医院临床研究伦理委员会审查通过。见表1。

表1 2组患者一般中毒情况比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①急性有机磷农药中毒史明确,服药剂量5～200 ml;②服毒12 h内;③具有AOPP临床表现及辅助检查特征;④来我院前除洗胃、导泻等一般治疗外,未经过特殊治疗。

1.2.2 排除标准:①非口服途径急性有机磷农药中毒者;②合并其他农药中毒患者;③既往合并严重系统性疾病如心力衰竭、肝硬化失代偿期、脑卒中、系统性红斑狼疮等患者;④哺乳期及妊娠期患者。

1.3 方法

1.3.1 基础性急诊措施:迅速采集患者血尿标本做常规检查及胆碱酯酶检查。彻底清除患者体表及胃内残余毒物:用温水清洗患者口腔口周及体表衣服处的有机磷农药残余,不具备清晰条件者可酌情使用活性炭。选用5%的碳酸氢钠注射液250 ml加温1 000 ml水洗胃,视患者中毒情况3～6次/d洗胃,以洗出液澄清无色无味为标准。注意敌百虫中毒患者严禁肥皂水洗胃。同时持续胃肠减压及留置胃管。监测胆碱酯酶活性,碘解磷定1 500 mg,给予适量20%甘露醇导泻。保证通气,患者取侧卧位,避免呕吐物误吸进入支气管,对双肺啰音大于肺野75%或明显呼吸困难、呼吸费力及血气分析异常者尽早人工机械通气。快速建立静脉通道。对于出现神经系统功能紊乱者要进行躯体约束以避免坠床、患者自我拔管等。对于重症患者,经抢救专家组评估后行血液灌流。

1.3.2 急诊护理措施:密切关注患者病情及症状体征变化。积极了解患者服药的原因,对消极厌世或重大精神创伤病史的患者要强调人文关怀,联系心理科及身心医学门诊共同制定心理护理计划,全力梳导患者的心理障碍。

1.3.3 盐酸戊乙奎醚治疗:给予患者不同剂量的盐酸戊乙奎醚(锦州奥鸿药业有限责任公司)肌内注射,低剂量组给予1～3 mg,而高剂量组给予4～6 mg,视情况4～8 h 1 mg维持给药1次。停止给药标准:患者腹痛腹泻、针尖瞳孔、肌肉纤颤及呼吸困难、肺部湿啰音等症状体征基本消失,或胆碱酯酶活力值>60%。

1.4 观察指标

1.4.1 用药临床疗效[4]:收集2组药物起效时间,机体包括毒蕈碱样症状(大汗、流涎、腹痛腹泻、流泪、视物模糊、针尖样瞳孔)、烟碱样症状(全身肌肉纤颤或强直性痉挛)、中枢神经系统症状(头晕头痛、意识障碍、烦躁不安等)、呼吸系统症状消失时间、胆碱酯酶活力恢复时间及住院总时间等。

1.4.2 有机磷损伤炎性标志物水平:治疗前后肘正中静脉抽取血>3 ml,常规抗凝3 000 r/min离心5 min取上清液,酶联免疫吸附法检测患者血清白介素-6(IL-6)及C-反应蛋白(CRP)等炎性标志物水平,试剂盒及全自动化学发光仪购自北京热景生物技术公司。

1.4.3 盐酸戊乙奎醚不良反应及最终结局比较:收集患者用药后及维持时间内出现的口干、腺体分泌减少、面红皮肤干燥、心动过速、尿潴留及体温升高等M受体封闭后的不良反应。

1.4.4 遗留症状、护理满意度情况:出院前收集患者中间综合征(第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经运动功能异常,四肢近端骨骼肌麻痹等)发生率、迟发性多神经系统损害(四肢肢端烧灼或麻木感、下肢深部腱反射消失及弛缓性瘫痪等)发生率;统计2组患者护理满意度的差异。

2 结果

2.1 2组患者中毒病史及一般情况比较 使用高剂量盐酸戊乙奎醚的患者,治疗12 h后胆碱酯酶活性高于低计量组(P<0.05);而高剂量组的各症状消失时间、总住院时间均显著短于低剂量组(P<0.05)。见表2。

表2 2组用药及恢复效果分析

2.2 2组治疗前后血清炎性应激因子水平比较 2组在治疗前血清IL-6、CRP水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后IL-6、CRP水平均显著下降(P<0.05),高剂量组下降更为明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清IL-6、CRP水平比较

2.3 2组患者盐酸戊乙奎醚不良反应及住院死亡率比较 高剂量组和低剂量组在盐酸戊乙奎醚相关性不良反应发生率方面差异无统计学意义(P>0.05),而高剂量组住院死亡率低于低剂量组(P<0.05)。见表4。

表4 2组盐酸戊乙奎醚不良反应及住院死亡率比较 例(%)

2.4 2组遗留症状及护理满意度比较 高剂量组患者遗留症状发生率显著低于低剂量组(P<0.05),而护理满意度明显高于低剂量组(P<0.05)。见表5。

表5 2组遗留症状及护理满意度比较 例(%)

3 讨论

我国每年因为各种农药制剂中毒的人数约10万,其中有机磷杀虫剂(OI)者占80%,为各急性中毒单病种之首[5]。传统观点认为有机磷杀虫剂(OI)的致病机制其最核心的作用靶点是神经系统中的乙酰胆碱酯酶(AChE)。AOIP可经各种途径进入机体,常见的如经口摄入胃肠道吸收、经皮肤黏膜毛孔渗透进入以及OI分子蒸发如空气形成微胶粒而经呼吸道进入机体[6]。OI活性基团中的亲电子磷原子能与AChE上的丝氨酸残基共价结合,此阶段尚可能被胆碱酯酶复活药可逆性的解除,但在结合数小时后磷酰化AChE可继发烷氧基断裂,生成性质更稳定的烷氧基磷酰化AChE,此时反应不可逆,只得等到机体重新合成新的AChE替代被转化的酯酶[7,8]。大量无效的AChE存在,使得突触间隙中的乙酰胆碱(Ach)不能及时地被清除,进而引起一系列中毒症状。蓄积的Ach持续兴奋胆碱能受体,最先引起的是M受体的持续激动,以副交感神经亢进为最突出表现,重要腺体如汗腺、泪腺、唾液腺功能上调至多汗、流泪、流涎等及Ach激动胃肠支气管平滑肌收缩导致的气道分泌物分泌增加、呼吸困难及腹痛腹泻等[9]。而后激动N受体引起的全身骨骼肌纤颤、强直,严重者可导致呼吸肌麻痹。严重OI中毒可引起神经系统异常如乏力、意识障碍、抽搐甚至急性脑水肿,患者多死于中枢呼吸中枢衰竭。

在呼吸抑制、急性肺水肿引起的组织细胞相对缺氧、无氧代谢产物及自由基水平升高而损害机体的基础上,有机磷基团能独立拮抗细胞氧化呼吸链反应,阻碍ATP等能源物质合成,破坏线粒体抗氧化屏障及加速细胞器内外活性氧生成量。同时,OI及其继发的毒性反应可上调组织细胞释放的白细胞介素、肿瘤坏死因子水平,加重炎性应激反应。缺氧的环境能进一步加重AChE复性的难度,从而加重M样、N样毒性症状。故本研究在患者中毒抢救前后检测了IL-6、CRP的水平等经典组织坏死及氧化应激生物标志物,发现在患者中毒后,即是患者机体没有明显的炎性表现,但其IL-6、CRP均高于一般正常值(P<0.05)。因此,可考虑将炎性应激指标作为有机磷中毒或病情分级的新型诊断依据。同时,在使用大剂量盐酸戊乙奎醚患者中,其炎性应激指标下降更为显著,与之相对的是患者中毒遗留反应及死亡率更低(P<0.05),提示炎性应激指标也能作为患者预后的重要标志。

目前AOIP的急诊抢救措施日趋成熟,能耐受急性毒性反应期的患者多能获得良好的康复效果。田应海[10]发现,AOIP患者中毒时程延长及其继发的代谢功能紊乱是患者预后的主要因素,提出早期急诊干预的重要性。目前就AOIP的急救多以加强基础生命支持、全面清除体内外毒性物质及血液净化几个方面。胃肠清洗是AOIP的主要手段[11],对轻中度及没有胃肠清洗禁忌证的患者应急诊进行洗胃治疗,但对严重AOIP患者,洗胃可能会加重患者的意外事件发生。同时,AOIP急性期患者主要症状及其后的主要不良事件都与胆碱能神经过度兴奋有关,因此在AOIP患者的急诊抢救中,抗Ach治疗占据着中心地位。长期以来,阿托品是AOIP患者抢救的一线药物,其作为M受体的高亲和力抑制剂,其能快速和胆碱受体结合,迅速阻断Ach的作用。但在临床实践中发现,阿托品与M受体的结合不具有选择性,因此不良反应及副作用均较大。与此同时,阿托品的半衰期较短,现应用的临床制剂多数仅有2 h,血药浓度维持能力不佳,因此常需要重复给药,对阿托品药物敏感的患者多可导致药物中毒,甚至诱发心律失常、高血压危象等不良事件的发生[12]。有研究用中心静脉泵入取代外周静脉注射,虽能降低阿托品的给药剂量及次数,可是对急诊患者,很可能中心静脉开放失败而失去抢救机会[13]。盐酸戊乙奎醚是一种新型的高选择性胆碱能受体阻断剂,能中强效阻断M1及M3受体,对M2受体就N受体也有弱阻滞作用[14-16]。盐酸戊乙奎醚具有更长的半衰期,能显著减少给药剂量,同时快速缓解中毒症状,即使对的有机磷农药中毒患者,其也能快速去胆碱能化[17],停药后也几乎无阶段反应及反跳现象[18]。盐酸戊乙奎醚也见有中毒现象的发生,目前就AOIP中毒患者盐酸戊乙奎醚的安全剂量方面较少临床报道,本研究显示,对于AOIP,即是最高使用6 mg的高剂量盐酸戊乙奎醚也是安全的,并没有增加患者不良事件的发生率(P<0.05),同时更快缩短患者的各种康复时间(P<0.05),从而降低患者的遗留症状发生率及死亡率(P<0.05),有较高的急诊抢救及急诊护理价值。不能遗漏的是,绝大多数AOIP患者有自杀历史,对生活悲观失望,甚至部分有重大精神创伤经历,单纯急诊抢救难以调动患者后期的主动治疗意愿,因此更应注重心理及综合护理干预,加强患者与医者之间的互动[19,20]。

综上所述,中高剂量盐酸戊乙奎醚能有效缩短AOIP患者康复时间,缩短患者的住院病程、降低患者的死亡率而不增加不良反应发生,具有较高的安全性,联合综合护理管理能更显著提高患者的抢救康复治疗,改善患者预后。