牛结节性皮肤病的流行概况、防控及疫苗研究进展

潘玉平，邓瑞雪，胡小慧，贾怀杰，安芳兰，刘学荣

（1.中农威特生物科技股份有限公司，甘肃 兰州 730046；2.中国农业科学院 兰州兽医研究所，甘肃 兰州 730046）

牛结节性皮肤病（Lumpy skin disease，LSD）按病程可分为急性、亚急性和慢性3类，是由痘病毒科的牛结节性皮肤病病毒（Lumpy skin disease virus，LSDV）感染引起、发生在牛身上的传染性疾病，可由虫媒传播。主要临床症状有皮肤水肿、发热、淋巴肿大、表皮和黏膜以及内脏器官表面出现结节。该病可损伤动物的皮肤，导致病畜发育迟缓、公畜不育及孕畜流产等，造成重大经济损失，是世界动物卫生组织（OIE）法定报告的动物疫病，农业农村部暂时将其列为二类疫病进行防控，在我国属于外来疫病，是进境动物检疫的一类传染病。

目前，没有特效药物可以治疗牛结节性皮肤病，接种疫苗是预防该病最有效的方法，然而对于牛结节性皮肤病疫苗的使用并不完善。本文主要概述了牛结节性皮肤病的流行趋势和防控，介绍了当前疫苗的研究情况。

1 牛结节性皮肤病流行概况

1929年牛结节性皮肤病首次在赞比亚出现，之后在非洲地区呈现地方流行性。1943—1945年，南非出现牛结节性皮肤病，该病被确定为传染性疾病。1989年牛结节性皮肤病首次传出非洲大陆，2006年在埃及暴发，导致近30万头牛发病，政府采用羊痘弱毒疫苗进行免疫接种后，疫情才逐渐得到控制。2012年黎巴嫩和土耳其报告了牛结节性皮肤病疫情，2013年传播进入多个亚欧交界国家，在欧洲地区流行扩散。2015年该病首次在希腊和俄罗斯暴发。2017年OIE通报牛结节性皮肤病发病次数2 464次，严重危害养牛业。2019年牛结节性皮肤病在印度、孟加拉国和中国暴发。2020年，我国台湾和香港暴发了牛结节性皮肤病疫情。2017—2021年，OIE报告全球共有57个国家发生了牛结节性皮肤病疫情，新增首次发病国家13个。2020—2022年，全球共有39个国家/地区通报发生疫情，亚洲新发病国家数量持续增加[1]。2019年我国新疆伊犁地区首次发现牛结节性皮肤病，疫情迅速传播和扩散，给我国养牛业带来巨大损失[1]。

2 牛结节性皮肤病的防控

牛结节性皮肤病主要通过接触传播[2]。养殖场群体之间及运输过程中的接触是直接接触。因此，对确诊病例应及时进行扑杀并无害化处理，同时监测同群牛的健康状况，对养殖场所及周围环境进行消毒，限制同群牛的移动，禁止疫区活牛调出，防止疫情扩散。同时，加强入境检疫，禁止从有疫情的国家引进活牛及肉制品和皮毛等动物产品。此外，做好疫情监测和紧急免疫接种工作，以防健康牛群受到感染。间接接触是通过媒介物传播，包括无生命的媒介物，如病畜的场所及周围环境、用具及动物产品等[3]，有生命的媒介物主要指如蝇类、蚊类、蜱类等。因此，做好感染动物的无害化处理和媒介昆虫的流调监测工作是防控牛结节性皮肤病的有效措施。

3 牛结节性皮肤病疫苗研究进展

目前，治疗牛结节性皮肤病没有特效药，也没有灭活疫苗，预防该病主要使用羊痘疫苗[4]。由于山羊痘病毒的交叉保护性，其减毒活疫苗也可用于防控绵羊痘、山羊痘和牛结节性皮肤病，农业农村部规定可用5倍剂量的山羊痘疫苗进行紧急免疫接种。牛结节性皮肤病病毒基因组较大，编码基因较多，目前没有发现基因缺失疫苗和亚单位疫苗有良好的保护效果[5]。研究人员尝试将LSDV作为一种载体，研究重组活载体疫苗，但目前没有取得好的进展[6]。灭活疫苗的研究取得了一定成果，但安全性和免疫性仍需进一步临床试验。

LSDV与绵羊痘病毒（SPPV）和山羊痘病毒（GTPV）同属于痘病毒属（CaPV），其基因组相似性约为97%[7]。因此，许多国家对牛结节性皮肤病的防控主要使用羊痘疫苗。目前已有疫苗减毒株包括南非Neethling毒株（LSDV）、肯尼亚绵羊和山羊KSGP O-180和KSGP O-240毒株（LSDV）、Mysore和Gorgan毒株（GTPV）、罗马尼亚毒株（SPPV）、南斯拉夫RM-65毒株（SPPV）等，它们都是通过细胞或动物传代将自然分离的毒株致弱而形成的分离株[8]。

弱毒活疫苗存在生物安全隐患，长期使用可以通过与强毒株重组而重新获得毒力，将增加该病在非流行地区传播的风险。此外，动物在发病或潜伏期内接种活毒疫苗株风险更大。如果该疫苗株与田间野毒株在动物体内发生重组，可恢复毒力或产生毒力更强的新毒株[9]。

3.1 弱毒活疫苗Neethling株

在动物细胞和鸡胚尿囊膜中，LSDV野毒株连续传代形成弱毒活疫苗Neethling株，其安全有效性在牛体内得到验证，该疫苗株被广泛使用。多年来，许多公司生产了多种不同的Neethling株疫苗制品，这些疫苗株制品的免疫有效性已经被广泛评估。如塞尔维亚出现牛结节性皮肤病疫情，接种Neethling疫苗取得了很好的防控效果[10]。巴尔干地区6个国家评估该疫苗的免疫有效性（vaccinee effeciveness，VE），其平均VE为79.8%，VE最低的是阿尔亚（62.5%），VE最高的是保加利亚和塞尔维亚（大于97%）[11]。近年来，在非洲和中东地区，Neethling疫苗株的使用率较高。但该疫苗株的缺陷也被不断报道，它可以与田间的强毒株发生重组，实现毒力反转或产生毒力更强的新毒株。

3.2 绵羊痘病毒（SPPV）和山羊痘病毒（GTPV）疫苗

20世纪70年代，研究者从肯尼亚感染绵羊痘和山羊痘的羊身上分离得到了KSGP-180和KSGP-240毒株，这些疫苗株已成功应用于防控绵羊痘和山羊痘。但近年来有关该疫苗株的免疫调查情况表明，它们也许不适用于防控牛结节性皮肤病疫情。在埃塞俄比亚，牛群接种该疫苗后发病率为22.9%，死亡率为2.31%[12]，调查还发现，在牛结节性皮肤病疫情流行期间，动物接种此疫苗出现了二次感染。研究发现，牛接种KSGP-180疫苗，50%有明显的不良反应。以色列给牛接种KSGP-240疫苗也出现了不良反应，表现出典型的牛结节性皮肤病临床症状，如牛发热、全身性皮肤结节、淋巴结肿大、产奶量下降和食欲不振等[13]。

在中东各地区，RM 65疫苗株被广泛用于防控牛结节性皮肤病，临床研究发现该疫苗的保护效力还需进一步评估。研究证明，接种RM 65可以有效控制牛结节性皮肤病的蔓延，但也会出现非常明显的副作用。如2006—2007年，以色列暴发牛结节性皮肤病疫情，紧急接种该疫苗后，部分牛出现产奶量下降、体表结节等症状[14]，在其他国家和地区也得到了相似论证。研究证明，对牛的免疫保护效力，GTPV疫苗要比SPPV疫苗效果更好[7]。基于伊朗GTPV弱毒株产生了Gorgan GTP疫苗株，比较LSDV Neethling株、KSGP-180株和Gorgan GTP株三者的免疫效力，发现Gorgan GTP疫苗在牛群中产生了更强的免疫反应，且未观察到明显的副作用[7]。分析基因组发现，GTPV和LSDV的关系更为密切，因此，Gorgan GTP可以作为防控牛结节性皮肤病的候选疫苗，但安全性和有效性还需进一步验证[7]。目前，我国对于牛结节性皮肤病疫情防控采用山羊痘减毒活疫苗株AV41（5×）紧急免疫接种，该毒株（GTPV-AV40株）于1959年在青海省分离得到，后通过绵羊睾丸细胞制备而成，被广泛应用于羊痘的防控，但它对牛结节性皮肤病的免疫效力还有待进一步评价[14]。使用同源重组和Cre（环化重组酶）/Loxp系统合成山羊痘病毒AV41株（GTPV-AV41），试验结果表明，该毒株比野生型GTPV-AV41安全，具有令人满意的免疫原性，并且可以保护山羊免受GTPV-AV40的强毒感染。因此，可作为潜在的新型疫苗和病毒载体，具有良好的安全性和免疫原性[15]。

3.3 灭活疫苗

弱毒活疫苗存在潜在致病风险，因此不建议在没有羊痘疫情的国家使用，安全有效的灭活疫苗成为防控牛结节性皮肤病的最佳选择。研究表明，弱毒活疫苗可以刺激产生更强的免疫保护性，而为了与单次接种弱毒活疫苗产生相当的保护效果，灭活疫苗则需要2次以上免疫[14]。Hamdi等[16]用油性佐剂研制了一种Neethling株的灭活疫苗，产生了很好的保护效力，未发现明显的不良反应，初步表明该疫苗具有一定的保护效力及安全性，但进一步证明还需更多临床试验数据。

3.4 基因工程疫苗

目前，对牛结节性皮肤病亚单位疫苗的研究较少，国内尚无安全有效的基因工程疫苗。由于LSDV基因组较大，可以作为载体系统携带其他病毒并表达多种病原微生物抗原，如小反刍兽疫病毒、蓝舌病病毒、裂谷热病毒和牛流行热病毒等，因此它可以作为重组亚单位疫苗的骨架，诱导机体产生高效的免疫保护作用，免疫一次可预防多种疫病，但目前还没有商品化的牛结节性皮肤病载体疫苗。

4 结语

牛结节性皮肤病疫情呈现逐年蔓延趋势，特别是近年来随着国际贸易的不断发展，动物及动物产品交易频繁，牛结节性皮肤病疫情已传入我国并在多地暴发，使我国面临更加严峻的防控局面。相关部门应将早发现、早确诊、早处理的防控措施落到实处，防止疫情扩散蔓延。接种疫苗是预防和控制牛结节性皮肤病最有效的手段，理想的疫苗应是安全、有效且无副作用的，要尽快加大牛结节性皮肤病灭活疫苗和基因工程疫苗的研发力度，建立移动群体筛查和诊断技术，构建牛结节性皮肤病网络监测系统和接种后免疫应答评估系统，积极探讨有效的疫病根除和净化措施。同时，建立健全流行病学调查机制，查清疫情来源，对疫情传播方向进行预测，及时消除疫情传播风险，保障养殖业健康发展。