马波沙星治疗牛细菌性疾病的研究进展

刘文庆，白 健，侯 瑞

（ 1. 沈阳农康反刍动物营养食品有限公司，辽宁 沈阳 110000 ；2. 生泰尔（内蒙古）科技有限公司，内蒙古 锡林郭勒 026000 ）

马波沙星是由瑞士罗氏公司研制的一种新型氟喹诺酮类动物专用抗菌药[1]，于1995年首次在英国上市[2]，随后广泛应用于宠物和畜禽养殖行业中[2-4]。我国于2014年批准马波沙星为国家二类新兽药[5]，目前也已批准马波沙星原料药和成品药在国内生产[6]。随着国产马波沙星问世，其在养殖行业中的应用将愈发广泛。本文简述马波沙星的杀菌原理、特点及其对牛相关疾病的治疗效果，讨论细菌对马波沙星的耐药性及使用过程中马波沙星与其他药物之间相互作用，概述马波沙星在牛养殖过程中的应用价值，以期为马波沙星在临床诊疗中的应用提供参考。

1 马波沙星的抗菌作用

作为氟喹诺酮类药物，马波沙星能够通过与细菌中的拓扑异构酶结合，形成喹诺酮药物-拓扑异构酶-DNA 复合物，抑制拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ的活性，进而抑制细菌DNA 的复制、转录和翻译过程[7]。此外，马波沙星还能够干扰已经复制的DNA分配到子代细胞中的过程[8]，从而导致细菌死亡。Spreng 等[9]使用816 株犬、猫致病菌进行马波沙星活性鉴定，结果表明，马波沙星对革兰氏阴性细菌具有良好的抗菌活性，对绝大多数革兰氏阳性细菌也具有较好的抗菌活性。Bolte等[10]研究表明，马波沙星能够抑制50%和90%克雷伯属细菌和大肠埃希氏菌生长所需的最小抑菌浓度（MIC50值、MIC90值）明显低于头孢喹肟、阿莫西林克林维酸钾、磺胺甲恶唑。Grobbel等[11]研究表明，马波沙星对牛曼氏杆菌、支气管博德特菌和大肠埃希氏菌的抑菌效果明显高于恩诺沙星。马永波等[12]研究结果表明，马波沙星对大肠杆菌、链球菌和金黄葡萄球菌的抑菌效果明显高于环丙沙星、诺氟沙星、庆大霉素和多西环素。马波沙星的杀菌机制为与细菌拓扑异构酶结合，干扰细菌DNA 的复制、转录、翻译和分配，药物去除一定时间后细菌拓扑异构酶与药物解离并恢复功能。此期间内虽然未对动物进行药物治疗，但因细菌拓扑异构酶尚未与药物完全解离，未恢复其正常功能，因而在此期间内仍能够减缓细菌DNA 合成速度，达到持续抑菌的效果[13]。曹长福等[14]研究结果表明，在一定范围内马波沙星的抗菌后效应随血药浓度的增加而增加，但当血药浓度过高时，抗菌后效应趋于稳定，不再随血药浓度增加而增加。

2 马波沙星的抗菌效果及对牛细菌性疾病的治疗效果

2.1 肠道感染致病菌

Meunier等[15]对肠源性大肠杆菌和沙门氏菌进行马波沙星敏感性评估，结果显示，634株大肠杆菌中86.6%的菌株对马波沙星具有良好的敏感性，MIC50值为0.014 mg/L、MIC90值为5.098 mg/L、MICmin值为0.004 mg/L，MICmax值为32.000 mg/L；309 株沙门氏菌中89.3%的菌株对马波沙星非常敏感，MIC50值、MIC90值、MICmin值、MICmax值分别为0.016、0.0828、0.015、1.000 mg/L。

2.2 乳腺炎

Meunier等[15]对从乳腺炎感染的牛乳腺中分离的大肠杆菌、金黄葡萄球菌、链球菌进行马波沙星的敏感性评估。结果显示，437株大肠杆菌中大多数（96.6%）对马波沙星具有良好的敏感性，MIC50值为0.015 mg/L、MIC90值为0.073 mg/L、MICmin值为 0.008 mg/L、MICmax值为0.250 mg/L；390株金黄葡萄球菌对马波沙星具有良好的敏感性，MIC50值为0.141 mg/L、MIC90值为0.237 mg/L、MICmin值为0.120 mg/L、MICmax值为1.000 mg/L；597 株链球菌中有88.6%的菌株对马波沙星具有良好的敏感性，其中97 株无乳链球菌MIC50值为0.141 mg/L、MIC90值为1.741 mg/L、MICmin值为 1.000 mg/L、MICmax值为2.000 mg/L，158 株乳链球菌MIC50值为0.736 mg/L、MIC90值为1.072 mg/L、MICmin值为1.000 mg/L、MICmax值为2.000 mg/L，324 株结节链球菌MIC50值为0.719 mg/L、MIC90值为1.253 mg/L、MICmin值为0.500 mg/L、MICmax值为2.000 mg/L。Kietzmann 等[16]对奶牛乳腺进行体外马波沙星灌注，检测灌注药物后不同时间点乳头到乳房底部不同垂直距离的腺体组织中马波沙星的浓度。结果表明，灌注浓度为2 mg/kg 的马波沙星液体3 h 和6 h 后，所有腺体部位的药物浓度均大于抗大肠杆菌MIC90值，说明该浓度马波沙星在乳腺各部位均能够起到抗大肠杆菌的效果。

Schneider 等[17]对患有乳房炎的奶牛进行马波沙星注射，并测定血液和牛奶中马波沙星的药物浓度。结果显示，牛奶中的药物浓度时间曲线与血液中药物浓度时间曲线高度平行，但存在一定延迟性。第一次给药后牛奶中最大药物浓度为1.024 mg/L，曲线下面积（AUC）给药间隔为6.153 mg/（h·L）。此前对患病牛乳房分离出的大肠杆菌和金黄葡萄球菌进行马波沙星敏感性评估，发现大肠杆菌MIC50值为0.011 mg/L、MIC90值为0.016 mg/L，金黄葡萄球菌MIC50值为0.154 mg/L、MIC90值为0.229 mg/L。因此，马波沙星能够治疗大肠杆菌造成的奶牛乳腺炎疾病，能够抑制金黄葡萄球菌造成的乳腺炎疾病。Javad等[18]对大肠杆菌引发的乳腺炎进行临床治疗，结果表明治疗效果良好，93%的患病牛在用药5 d内治愈。

2.3 呼吸系统疾病

Meunier等[15]对从呼吸系统感染的牛体内分离的溶血性曼氏菌、巴氏杆菌、溶血性支原体、多杀性疟原虫进行马波沙星的敏感性评估。结果显示：540 株溶血性曼氏菌中90%的菌株对马波沙星具有良好的敏感性，MIC50值为0.072 mg/L、MIC90值为 0.420 mg/L、MICmin值为0.004 mg/L、MICmax值为8.000 mg/L；821 株多杀巴氏杆菌对马波沙星均具有良好的敏感性，MIC50值为0.013 mg/L、MIC90值为0.560 mg/L、MICmin值为0.004 mg/L、MICmax值为1.000 mg/L。同时，研究表明97%的溶血性支原体对马波沙星具有良好的敏感性，99.6%的多杀性疟原虫对马波沙星敏感。Hayashi等[19]发现，健康犊牛注射2 mg/kg剂量的马波沙星后，在犊牛肺上皮衬里液和肺泡细胞中均能够检出一定水平的马波沙星，以注射后2 h浓度最高（肺上皮衬里液浓度为3.42 mg/L，肺泡细胞中浓度为2.02 mg/L）；随着时间推移，犊牛肺上皮衬里液和肺泡中的马波沙星浓度逐渐降低，注射24 h 后，肺上皮衬里液中的马波沙星浓度为0.39 mg/L，肺泡中马波沙星浓度为0.37 mg/L。结果表明，单次注射马波沙星2 h后杀菌效果最佳，随着时间推移杀菌效果逐渐降低，注射24 h后无法保证90%的细菌杀灭率。Thomas 等[20]对英国、法国、比利时的9 个农场中180头出现发热和呼吸系统疾病的犊牛使用马波沙星治疗并研究其治疗效果，结果表明，马波沙星对反刍动物呼吸系统疾病的治疗效果与替米考星相当，但马波沙星的起效时间更短，且注射部位耐受性更好。Jéssica等[21]对已出现呼吸系统综合征（出现黏性鼻腔分泌物，肺部听诊异常，白细胞增多，采食量下降等症状）的牛进行马波沙星治疗，结果显示，单次注射8 mg/kg马波沙星7 d后患牛仍表现出轻度肺炎症状，而首次注射马波沙星24 h 后再注射8 mg/kg的马波沙星，患牛7 d内不再表现出肺炎症状。

2.4 其他疾病

Meunier 等[15]研究表明，42 株分离自患牛的睡眠嗜血杆菌对马波沙星均具有良好的敏感性，MIC50值为0.022 mg/L,MIC90值为0.050 mg/L。Nayak 等[22]研究指出，布帕伐醌联合马波沙星对患泰勒虫病的牛具有一定的治疗效果，且添加微生物E和硒能够增强治疗效果。

3 马波沙星的药物残留及耐药性

目前多采用光谱检测法[23]、液相色谱检测法[24-25]、液相色谱-质谱连用检测法[26]、快速免疫分析法[27]等对马波沙星进行残留检测。2002 年，我国农业农村部已有规定：马波沙星在牛不同部位的最大残留限量为：奶75 μg/kg、肌肉150 μg/kg、脂肪50 μg/kg、肝150 μg/kg、肾150 μg/kg。目前针对马波沙星在牛体内各组织中的代谢率和残留量研究的报道较少，但根据部分进口马波沙星的厂家验证数据，牛肌肉注射马波沙星（8 mg/kg）的休药期3 d，弃奶期72 h；牛皮下注射（2 mg/kg）休药期6 d，弃奶期36 h。

一些抗生素使用剂量越高，耐药细菌比例越高[28-29]，而Guillaume等[30]研究表明，马波沙星并未表现出该趋势，在2 mg/kg 和10 mg/kg 的剂量下，10 月龄育肥肉牛耐药肠杆菌比例无显著增加的趋势。Meunier 等[15]经过长达8 年的调查，自1994—2001 年对3 751 株牛致病菌株对马波沙星的敏感性进行评估，发现马波沙星对95.4%的牛致病菌具有活性；调查最后一年的数据显示，484株牛致病菌株中96.6%的菌株对马波沙星敏感，与调查的第一年相比无明显差异。Kroemer 等[31]调查了2002—2008 年牛呼吸系统和乳房炎致病菌对马波沙星的敏感性，结果显示，751株多杀性巴氏杆菌、514 株牛曼氏杆菌、171 株牛分枝杆菌、73 株睡眠嗜血杆菌、660 株乳房链球菌、617 株大肠杆菌、568 株金黄葡萄球菌、280 株阴性葡萄球菌、217 株无乳链球菌对马波沙星的敏感性与Meunier等[15]的研究结果无明显差异，说明马波沙星不易导致牛致病菌产生耐药性。马波沙星的抑菌机制为抑制细菌基因的复制、分配、转录、翻译等过程，而其他药物则是通过干扰细菌蛋白质合成、抑制细菌细胞壁合成、妨碍细菌的核酸合成等抑制细菌。因此，马波沙星不易与其他药物产生交叉耐药性，对耐红霉素等药物的病原菌依然有效[32]。

4 马波沙星与其他药物相互作用

4.1 拮抗作用

含有阳离子（镁离子、铝离子、钙离子）的抗酸药以及铁和锌的口服制剂可与马波沙星结合，抑制动物机体对马波沙星的吸收作用，从而降低马波沙星的药效。环孢素中的呋喃妥因可降低马波沙星的抗菌活性，同时，马波沙星也能够降低环孢素的代谢活性[33]。

4.2 协同作用

马波沙星与氨基糖苷类、第三代头孢菌素类、广谱青霉素类药物一同使用时，对肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌的抑制具有协同作用。马波沙星对厌氧菌的抑制作用不明显，但体外条件下马波沙星与克林霉素同时使用在对消化链球菌属、乳酸杆菌和脆弱杆菌的抑制上表现出协同作用。因此，实际生产过程中，可根据实际情况选择与其他抗生素联合使用以提高马波沙星的治疗效果[33]。

4.3 其他影响

马波沙星与格列本脲同时使用能够引起严重的低血糖；与甲氨蝶呤同时使用会升高甲氨蝶呤的水平，并产生毒性；与奎尼丁同时使用会增加心脏毒性。因此，实际生产过程中应尽量避免将马波沙星与格列本脲、甲氨蝶呤和奎尼丁药物同时使用。丙磺舒能够阻断马波沙星的肾小管分泌，从而增加马波沙星的药物浓度和半衰期，因此马波沙星与丙磺舒同时使用时应注意调整马波沙星的用药浓度，避免马波沙星血药浓度过高对动物产生副作用[33]。

5 不良反应

目前针对马波沙星在牛体内不良反应的研究较少。Foroumadi 等[34]报道，马波沙星能够造成羊的光毒性和肌腱炎，但并未进行深入的研究。也有研究表明，犬在使用马波沙星过程中出现精神萎靡、厌食、呕吐、胃肠胀气、软便的不良反应，也有犬在使用马波沙星制剂（含防腐剂）过程中出现呼吸急促、心动过速、低血压等症状[6]。喹诺酮药物易对幼龄动物的关节软骨造成损伤，而且喹诺酮药物存在易因药物产生尿结晶引发尿路损伤的特性，但目前未有犊牛使用马波沙星导致软骨和尿路损伤方面的报道。此外，针对马波沙星对动物妊娠期和哺乳期安全性的研究较少。因此，实际生产中使用马波沙星时应按照使用说明书进行治疗，且孕期、哺乳期动物应谨慎使用。

6 结论

马波沙星对牛养殖过程中常见致病菌具有良好的抑制效果，对常见呼吸系统疾病、消化系统疾病和乳房炎等疾病具有良好的治疗效果；与其他抗生素相比，马波沙星的吸收速度更快、起效时间更短、机体对药物的利用效率更高、药效持续时间更长；且休药期和弃奶期较短，能够降低牛场的损失，提高牛场整体收益，具有较高的应用价值。