我国药物警戒制度实施路径研究

张梦瑶 赵晓佩

（首都医科大学医学人文学院，北京 100069）

药品安全是治疗患者疾病的前提，也是保障患者生命健康不受疾病之外其他因素侵扰的关键所在。另外，社会经济水平的发展和人们健康理念的提升，加之风险社会和市场发展等叠加因素造成药品安全问题多发，引发了现阶段社会公众及政府监管部门对药品安全的高度关注。因此，对药品安全风险进行有效规制以实现公众用药安全，成为了事关国计民生的重要问题，需在生产、流通、使用的全过程中引入风险管控措施以保障药品安全。药物警戒制度的提出，集中体现了我国政府践行药品安全风险治理和全生命周期治理理念的决心，为快速发掘和利用药品安全风险信息提供了法制保障。本文立足于分析研究我国药物警戒制度的提出背景环境和积极意义，通过论述实施药物警戒制度现有的机遇与挑战，旨在探讨落实药物警戒制度的可行路径，为保障公众用药安全提供借鉴与参考。

1 我国药物警戒制度建立的背景及实施意义

1.1 药物警戒制度建立的背景

2019 年我国修订《药品管理法》，其中首次提出“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”，突出体现了国家在药品监管立法领域对风险管理理念的深度贯彻，是此次立法修改中的一大亮点，为我国在现行药品不良反应（adverse drug reaction， ADR）监测工作基础上，实施药物警戒制度提供了立法保障。在我国既往药品安全性评价工作中，学术研究领域及监管机构着重关注于药品上市后环节ADR 监测工作，通过事后监测对不良反应信息进行收集、分析和评价。药物警戒作为ADR 监测制度基础上的拓展，其关注问题除药品上市后风险信息监测外，还向前延伸至了临床试验阶段可能产生的药源性损害等问题，是对药品全生命周期的风险管控，具有强烈鲜明的预警特征。我国构建与实施药物警戒制度是建立在ADR 监测基石之上的，是国家药品安全性评价工作发展的客观需求和必然趋势［1］。

1.2 建立实施药物警戒制度的意义

我国构建药物警戒制度符合药品安全监测发展的客观规律，药物警戒贯穿于药品研发、审批、上市、流通、使用的全过程中，在监测药品安全及平衡药品风险-收益方面发挥着巨大作用［2］。药物警戒丰富了药品安全监测的内涵和外延，相较于ADR 监测强调的是方式和过程，“警戒”着重于目的和结果，其监测范围还扩充至药物滥用误用、用法错误和药物相互作用等因素带来的有害反应。此外，与我国既往ADR 较为单一的监测方式相比，药物警戒在国际上发展较为成熟与完善，常采用的监测方式除被动监测与主动监测外，还包含了比较性观察研究、定向临床调查及描述性研究等［3］。我国建立与实施药物警戒制度契合了国际药品安全监管理念，其积极意义体现在以下方面。

第一，拓展了药品安全风险治理的规制口径。药物警戒制度丰富了药品安全风险规制的内涵，它不仅包含了ADR 监测的传统内容，还延伸至药物适用等人为风险的治理，从而能够极大地增加患者的福利，彰显出以患者为中心的人本主义理念。

第二，强化了药品风险治理的预警功能。不良反应监测制度下，由于相对注重药品上市后的监测和报告，药品风险治理呈现出“末端治理”的弊端，药品规制系统的预防功能被弱化，更无法提前发出预警性的信息。而药物警戒制度促进了药品风险规制的“向前延伸”，打通了药品研发、生产销售和使用等多个环节，为实现监管一体化提供了契机。

第三，促进多元主体参与药品风险共同治理。药物警戒是一个由企业负责、政府监管、行业自律、部门协同、公众参与的多元化社会系统，其参与主体也不仅仅是过去专注于ADR 监测的医疗机构及其医务人员。在医药、医疗和医保“三医联动”中，加上企业、消费者等主体的积极介入，将提高药品风险规制的总体效益。

2 我国实施药物警戒制度的机遇与挑战

2.1 实施药物警戒制度的机遇

2.1.1国家政策及社会理念的助推

政府作为药品安全规制的主导力量，担负着控制药品风险的职责，其终极目标是实现药品安全管理的“善治”与“良治”［4］。自20 世纪80 年代我国开始关注ADR 监测到当前国家依法建立药物警戒制度，通过数次修订出台相关法律法规与政策，旨在与时俱进地加强药品安全性监测工作，契合以人民生命健康为核心的理念。我国实施药物警戒制度具备了非常有利的条件，包括但不限于上市许可持有人及临床实验申请者的警戒职责明确细化、监管部门的监管程序也逐渐明晰，为弥补药物警戒中风险信号监测、定期安全更新报告、上市后安全性研究等行动的开展提供了合规性支持。另外，我国加入国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use，ICH），并逐步转化和实施其相关技术标准、指导原则，体现了药品安全监管理念向国际不断迈进，ICH 指导原则的适用为我国警戒活动的开展提供了经验与指导。我国药物警戒立法梳理及核心内容见表1。

表 1 我国药物警戒立法梳理及核心内容

2.1.2较为成熟ADR上报与监测机制

对疑似ADR 信息进行收集与分析是药物警戒框架下的重要工作内容，“可疑即报”的原则使我国现有的ADR 监测中心数据库也收集到药品使用等因素导致的不良反应［5］，超出了法定范畴对ADR 信息范围的界定，为药物警戒实践中疑似ADR 信息监测提供了数据的支持。我国通过构建专业化组织及参与国际协作等手段力促不良反应监测工作的开展，并在实际中逐步形成了较为成熟的ADR监测与上报机制。1998年我国加入世界卫生组织（WHO）乌普沙拉监测中心（Uppsala Monitoring Center，UMC），次年我国即成立国家药品不良反应监测中心，承担ADR 监测工作及技术标准和规范的制定，并对地方监测和上市后安全性评价提供技术指导。现已建立起覆盖国家、省、地（市）、县的四级ADR 监测体系，对收集到的ADR 信息进行专业技术性的分析与评价工作，为我国上市后药品安全监测工作的顺利开展提供了坚实的技术支撑。此外，在ADR 上报层面，我国报告总数呈逐年递增趋势，逐步实现了报告形式从纸质向电子化的转变，报告主体从试点医院向全国药品生产、经营及使用场所的扩展［6］。2015-2021 年，我国药品不良反应监测数据库累计收到报告1 090.8 万份，其中，2017 年以后新的和严重的不良反应报告均占报告总数的30%以上，达到国际标准≥30%的要求［7］，这是我国药品安全性监测信息利用价值提升强有力的佐证（图1）。且2021 年我国百万人口平均不良反应报告数量1 392 份，接近发达国家水平，是监测工作水平提升的重要印证［8］。UMC 2020-2021 年报告数据显示，其不良反应数据库VigiBase 收到的ADR 报告中，我国报告的数量占据世界报告总数的14.8%，位居世界第二［9］（图2）。

图1 2015-2021年我国ADR报告总数及新增和严重ADR报告数量

2.2 实施药物警戒制度的挑战

2.2.1监测数据获取路径单一

我国ADR 监测数据获取途径单一是长期以来被诟病的问题，在我国ADR 报告总量中，医疗机构作为ADR 报告的主要来源，报告数量占总报告数量的80%以上（表2）。药品生产经营企业不良反应报告率远低于医疗机构，究其原因在于公立医院担负着维护人民生命健康权益的义务，而企业相较于公立医院而言公益属性欠缺，企业担心不良反应可能引起社会对其产品安全性的质疑而对ADR 采取消极应对措施。另外，值得注意的是药师在医院ADR 监测工作中发挥着医生护士所不可替代的重要作用，能够弥补医护人员知识结构不良的缺憾，从而降低用药风险以促进临床用药安全［10］。但现阶段我国ADR 报告人主要职业来源是医生，连续5 年占据上报人总量的50%以上，药师的上报比例仅为医生上报比例的一半左右（表3）。ADR 报告的主要上报途径局限于医疗机构，存在着时效性差、信息误差等问题［11］。医疗机构通过自发报告系统上报ADR 发生事件，但缺少药品实际使用的数据，会导致药物警戒着重关注的报告率、发生率难以计算。且医务人员日常工作量巨大及担心引发纠纷等因素，可能会发生ADR 上报过程中的漏报与瞒报［12］。

表2 2015-2021年我国ADR报告来源及其比重（%）

表3 2015-2021年我国ADR报告人职业构成及其比重 （%）

2.2.2药品上市许可持有人职责及意识转变的挑战

风险预警与科学评估是我国药物警戒框架中的短板。我国基于提升与加强上市许可持有人（marketing authorization holder，MAH）责任意识与风险评估能力的目的，不断加强制度建设。从2018 年监管部门要求药品上市许可持有人直接报告不良反应，到2019 年要求持有人主动收集、监测、跟踪分析ADR 相关信息，再到2021 年《药物警戒质量管理规范》明确了上市许可持有人作为药物警戒领域的重要责任主体之一，对其在搭建药物警戒体系、提交风险管理计划、开展上市后安全性研究等方面进行了职责细化。持有人需要实现从“患者用药可及性”到“患者用药安全性”的转变，在这过程中，必然面对着人力财力、监测技术及责任意识转变等多维度的挑战［13］。上海药品和医疗器械不良反应监测中心的一项调查显示，调研目标中90%以上的上市许可持有人药物警戒工作存在程序片面且实操性差的问题，半数以上的上市许可持有人未设置专门的药物警戒机构［14］。此外，开展药物警戒活动的能力和水平也因企业规模而存在差异，大型企业虽在专业人员配备、计算机系统应用、不良反应上报层面对比中小型企业做的更好，但缺乏技术指导仍限制了其药物警戒行动的开展［15］。如何对上市许可持有人药物警戒行动进行细化动态管理和规定，有效打通上市许可持有人与医疗机构信息共享互通平台，激发企业在药物警戒工作中的主动积极性，仍是我国药物警戒制度实施所亟待解决的问题。

2.2.3监管及监测机构面临巨大考验

药物警戒涵盖到了药品的全生命周期安全性监测环境之中，其监测工作需要有效衔接药品从研发到使用乃至召回的全程中的多个监管部门。现阶段我国国家药品监督管理局药品监管司下设药物警戒处，主要负责拟定药物警戒制度并监督实施，对药品安全进行再评价工作。2021年，我国出台《药物警戒检查指导原则（征求意见稿）》，要求省级以上药品监管部门对持有人药物警戒活动进行检查，但缺乏省级以上监管部门内部警戒的职责划分机制。药物警戒是一项复杂且技术与管理与共的科学活动，监管部门在审核与评价药物警戒缺陷风险等级时，需要诸如隶属于欧盟药品管理局的药物警戒风险委员会等在内的科学委员会给予智力支持。此外，药品上市前的不良反应监测工作主要由药品审评中心负责，而药品评价中心则负责上市后的不良反应监测工作，目前二者之间尚未建立定期固定的联系机制，难以使上市前的不良反应信息更好地发挥其对上市后评价工作的支持作用。在不良反应监测报告数量逐年递增的背景下，监测机构如何协作开展建立信息共享衔接机制，利用信息技术提高不良反应信息的深度分析与利用，考验着我国药品安全监测的智慧。

3 有效实施我国药物警戒制度的路径建议

3.1 促进多元化药物警戒主体间协同治理

风险社会具有不确定性、危害性等特点，风险社会中更加注重协商治理与风险共担的概念，通过不同主体间的信息沟通与交流，以实现药品安全风险获益平衡的目标。药物警戒是我国药品安全风险治理的重要手段，需要将社会共治的理念贯穿其中，在药品不良事件对人体造成伤害时，因果关系认证困难等因素限制了单一主体承担风险的可能性。我国需整合内外资源，建立互动紧密、多方参与的药物警戒体系，从而实现药物警戒工作科学、有序的开展。首先，药物警戒是一项复杂且系统的科学活动，除了对ADR 数据进行收集、录入与分析之外，还包含着药品风险获益评价和风险控制措施等，并非仅依靠一两个部门机构之间的协作就可以完成。监管部门需要考虑到药物警戒的体系化和科学化属性，通过搭建跨部门的组织架构，对药品全生命周期中的安全性信息进行有效的监测与控制［16］。如定期召开药物警戒研讨会议，为药品审评中心和药品评价中心搭建安全风险信号探讨的环境；同时在国家药物警戒制度体系逐渐成熟的基础上，允许对上市许可持有人、医疗机构及患者开放药物警戒监测数据，提升警戒信息的公开与透明度。其次，持有人作为药物警戒的责任主体，应主动提升其主体责任意识，将警戒能力目标化和具体化，实现从被动报告不良反应到主动开展风险监测的转变。最后，应加大药物警戒知识普及和宣讲，让医务人员和患者正确认识药品风险，提升疑似不良反应报告的准确率及报告质量，鼓励其积极参与到药物警戒风险共治的过程中去。

3.2 借助信息技术，拓展药物警戒信息监测口径

我国应当从完善自发报告系统和主动监测系统两个触角出发，积极拓展药物警戒信息监测的来源。借助大数据、人工智能等手段对现有自发报告系统进行升级和维护，提高不良反应信息监测的效率，减少人为因素参杂在内的误差。药物警戒主动监测系统则侧重于新增和严重的不良反应信息监测，在风险识别和控制中更具有针对性，我国应继续加强医院药物警戒系统的开发与普及，对医疗机构医疗活动中的电子化记录进行主动的风险信号识别，提升和改善医疗机构ADR 上报率与质量［17］。另外，上市许可持有人开展药物警戒活动中应积极适用ICH指导原则，主动采取科学手段开展药品安全风险监测、报告、分析及风险最小化举措［18］。此外，我国也可借鉴欧盟等国家患者利用社交媒体上报不良反应相关信息的做法，通过确保社交媒体的安全性、收集信息时术语及填报格式满足ICH标准要求、运用知情同意等信息保护原则［19］，扩展来源于患者的疑似药品不良反应监测数据收集渠道。

3.3 继续发挥医疗机构及其药师专业作用

受制于临床试验阶段不良反应数据的有限性，药品所包含的多样性风险更集中体现在药品的使用环节，药品上市后的ADR 监测工作仍是药物警戒关注的重要内容。因此，医疗机构作为药品使用主要场所同样也是药物警戒的重要主体。针对医疗机构ADR 上报中的漏报、瞒报等问题，可通过加强专业化宣传与培训、制定奖罚措施、简化上报程序，来提升医务工作者对ADR的重视和客观认识［20］。另外，药师在医疗机构中的主要职责除了例行药品采购、供应、调剂外，还负有协同医生开展药物遴选、处方审核、为患者提供专业化用药指导的责任。药师作为保障患者用药安全的守门人，需将更多精力集中在减少不良反应的发生、避免药物滥用、相互作用给患者健康造成的威胁等工作中。此外，药师应当扭转自己的角色，积极承担起自身在药物警戒中的重要职责，对患者、医生和护理人员提供专业的药学知识指导，宣传国家与药品相关政策，介绍国内国外药物风险动态，做好药物警戒的宣传者［21］。最后，还需积极探索构建医疗机构同MAH 之间有效的风险信息沟通机制。我国MAH 可以通过致医务人员的函、患者安全用药提示等形式向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，但医疗机构除了向其属地药品不良反应监测中心报告不良反应外，在避免重复报告的基础上主动与MAH建立安全信息双向沟通网络依然是十分必要的。

3.4 厘清监管逻辑，建立药物警戒制度衔接机制

药物警戒制度的提出，并不是对过去药品不良反应上报和监测工作的否定与取代，而是需要建立在药品不良反应监测理论与实践基础之上的。建议我国卫生行政部门尽快协同药监部门对《药品不良反应报告和监测管理办法》进行修订与补充，厘清药物警戒与药品不良反应监测在法制领域的逻辑关系，在契合药物警戒全生命周期监管理念下对不同主体的ADR 报告职责进行定位。此外，鉴于体制改革背景下省级以下药品监管部门权力下沉等因素对基层药品监管部门人力、财力、物力等资源的削弱，需要合理配置不同层级监管机构在药物警戒活动中的监管权责，建议尽快出台有关药物警戒的衔接指导性文件，对不同主体的警戒责任与义务进行明确划分，以避免在监管逻辑不明晰的过程中造成“出工不出力”及职权交错的困境［22］。

4 结 语

国家建立药物警戒制度，既是为契合更为科学的药品安全监管理念及趋势，亦是为满足当下社会对药品安全更高的要求与期许。法律的生命在于实施，探讨我国药品安全监测工作现状下药物警戒制度实施的可行路径，对于加强药品安全监管、保障人民生命健康具有重要意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张梦瑶：提出研究思路，设计研究方案，整理文献数据资料，撰写论文；赵晓佩：总体把关，审定论文