前瞻性研究洛铂灌注治疗膀胱癌的有效性和安全性

顾九零，杨 堃，李亚军，管兆龙，林 峰

（贵州省安顺市人民医院泌尿外科，贵州 安顺 561000）

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) 和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。目前NMIBC 主要的治疗方式有：单纯经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT) 和膀胱灌注治疗。TURBT 术后行膀胱灌注治疗，可降低肿瘤复发率，阻止或延缓疾病进展[1-2]。为消除TURBT术后切缘残留的肿瘤细胞，减少肿瘤细胞移植，临床上在TURBT 术后常采用吡柔比星或洛铂进行相关灌注治疗。本文对洛铂与吡柔比星灌注治疗NMIBC 的有效性、安全性进行分析，旨在为NMIBC 的治疗提供可靠的循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

将2021 年5 月至2022 年4 月贵州省安顺市人民医院收治的NMIBC 患者100 例作为本次研究的对象。将其随机分为对照组和试验组（50 例/ 组）。试验组：男性患者32 例，女性患者18 例；年龄均值、肿瘤直径均值分别为（68.21±4.35）岁、（3.38±1.13）cm；肿瘤类型：单发15 例、多发35 例。对照组：男性患者33 例，女性患者17 例；年龄均值、肿瘤直径均值分别为（67.57±5.05）岁、（3.41±1.05）cm；肿瘤类型：单发14 例、多发36 例。两组的基线资料具有均衡可比性（P＞0.05）。病例入选标准：1）年龄18 ～80 岁；2）组织病理学检查确诊为膀胱癌；3）能耐受手术；4）ECOG PS 评分为0 ～2 分；5）预期生存时间≥3 个月；6）心电图正常；7）中性粒细胞（ANC）绝对计数≥1.5×109/L，血小板（PLT）计数≥80×109/L，血红蛋白（HB）≥90 g/L，血清总胆红素（STB）、直接胆红素（CB）≤正常值上限（ULN）×1.5，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ULN×2.5（在没有肝转移的情况下）或≤ULN×5（有肝转移时），肌酐（Cr）≤ULN，内生肌酐清除率（Ccr）≥55 mL/min ；8）自愿签署知情同意书。病例排除标准：1）有铂类化合物过敏史；2）骨髓机能减退者，凝血机制障碍者；3）灌注过程中出现严重的化学性膀胱炎，膀胱刺激症状不能耐受，血尿加重，不适宜继续接受灌注者；4）根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病的患者；5）入组前4 周内接受过其他抗肿瘤治疗；6）研究者认为不适合参加本研究者。

1.2 方法

灌注化疗的方法：TURBT 术后立即灌注，试验组用药为洛铂(LBP)50 mg+NS 40 mL，每周1 次，共8 次，然后每月1 次，维持1 年；对照组用药为吡柔比星50 mg+NS 40 mL，每周1 次，共8 次，然后每月1 次，维持1 年。药物经尿管注入膀胱，注药后患者每15 min变换1 次体位，在膀胱内保留30 min 后排出。吡柔比星的批准文号为国药准字H10930105，生产企业为深圳万乐药业有限公司，规格为10 mg(按C32H37N012计)。洛铂的批准文号为国药准字B20020169，生产厂家为海南长安国际制药有限公司，规格为100 mL。

1.3 观察指标

观察两组NMIBC 患者的1 年、2 年生存率和复发率、无进展生存时间、中位生存时间、生活质量评分、不良反应（出血、骨髓抑制情况、感染以及尿痛等）发生率[3]。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件分析试验组和对照组的有关资料，计数资料（1 年、2 年生存率和复发率、不良反应发生率）采用χ² 检验，计量资料（无进展生存时间、中位生存时间、生活质量评分）采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比治疗后两组NMIBC 患者的生存率、复发率

治疗后，试验组的1 年生存率、2 年生存率均高于对照组（P＜0.05），复发率低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 对比治疗后两组NMIBC 患者的生存率、复发率[例(%)]

2.2 对比治疗后两组NMIBC 患者的不良反应发生率

治疗后，试验组NMIBC 患者的不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 对比治疗后两组NMIBC 患者的不良反应发生率[例(%)]

2.3 对比治疗后两组NMIBC 患者的临床有关指标

治疗后，试验组NMIBC 患者的临床有关指标（无进展生存时间、中位生存时间、各项生活质量评分）均优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 对比治疗后两组NMIBC 患者的临床有关指标（± s）

表3 对比治疗后两组NMIBC 患者的临床有关指标（± s）

组别 无进展生存时间（个月）中位生存时间（个月）躯体功能评分（分）角色功能评分（分）情绪功能评分（分）认知功能评分（分）社会功能评分（分）试验组（n=50）33.56±2.02 35.84±1.26 88.65±10.24 87.54±20.12 94.94±8.32 87.87±20.84 88.28±18.66对照组（n=50）28.21±1.16 28.12±1.34 82.35±11.17 73.36±20.25 85.54±9.19 70.64±22.31 75.85±17.93 t 值 16.2404 29.6782 2.9397 3.5124 5.3617 3.9907 3.3964 P 值 0.0000 0.0000 0.0041 0.0000 0.0000 0.0001 0.0010

3 讨论

膀胱癌的临床发病率较高。此病多发生于老年人群，患者常合并有多种慢性疾病，因此进行相关治疗期间所面临的压力及风险均较大[4]。NMIBC 主要的治疗方式有单纯TURBT 和膀胱灌注治疗。单纯进行TURBT 后，约45% 以上的患者会在1 年内复发。TURBT 加灌注治疗能够有效降低膀胱癌患者的复发率。有研究指出，在对老年NMIBC 患者实施TURBT治疗的基础上，联合应用灌注化疗药物可显著提高其生活质量[5]。临床上常用的膀胱灌注化疗药物包括蒽环类抗生素和丝裂霉素抗肿瘤药物。蒽环类抗生素包括阿霉素、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星等。除上述膀胱灌注化疗药物外，新的化疗药物也在不断涌现，如吉西他滨（一种新型的脱氧胞苷类似物）、多西他赛（紫杉醇类抗癌药物）等。有些药物虽然能够发挥出较好的治疗作用，但是往往会引发诸多不良反应，导致NMIBC 患者的术后恢复速度减慢。为了让NMIBC 患者尽早恢复，必须选择副作用少和临床疗效好的灌注化疗药物。吡柔比星因其局部刺激性大，在临床使用过程中受到限制。洛铂能明显抑制膀胱癌细胞的体外生长，抑制细胞迁移和侵袭，其细胞毒性可诱导人膀胱癌细胞凋亡；同时洛铂的药物特性符合灌注药物特点，目前其已广泛应用于胃肠癌、妇科恶性肿瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌等的术中化疗中。洛铂的药物特性符合灌注药物特点：1）对膀胱癌细胞敏感，无需活化，可直接抑制肿瘤细胞分裂；2）化学性刺激小，人体正常pH 7.35 ～7.45，洛铂pH 6.0 ～8.0，更接近人体生理水平，不易引发粟粒样结节；3）水溶性好，溶解度为26 mg/mL，分子量是所有铂类药物中最大的，在腔内滞留时间长，可更好地与肿瘤细胞接触，发挥抗肿瘤的作用。有研究表明，与单纯采用TURBT 治疗相比，用TURBT 联合术后膀胱灌注化疗治疗膀胱癌可显著降低患者的复发率（降低44%），说明用TURBT 联合术后膀胱灌注化疗治疗膀胱癌能有效降低患者的复发率。洛铂能明显抑制膀胱癌细胞的体外生长，通过与线粒体相关Caspase-3、Bax 蛋白上调和Survivin、Bcl-2 蛋白下调的途径诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭，其细胞毒性可诱导人膀胱癌细胞凋亡。洛铂是德国ASTA公司创新原研的第三代铂类抗肿瘤药物，已被CFDA批准用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和慢性粒细胞性白血病（CML）。除上述适应症外，洛铂在卵巢癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、鼻咽癌、淋巴瘤及睾丸肿瘤等方面也显示出较好的疗效，其在诱导膀胱癌细胞凋亡方面也有较好的效果。目前在我国上市的5 个铂类药物中，洛铂是我国唯一拥有自主知识产权、化合物专利的药物。洛铂在化学结构、理化性质、药效学、药动学等方面具有诸多特性，并由此构成“高效、低毒、不交叉耐药”优势，不良反应更轻，应用安全性和耐受性均更好，且上述特性均逐渐在临床应用中得以显现。洛铂因其优越的理化性质，广泛应用于胃肠癌、妇科恶性肿瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌等的术中化疗中。本研究的结果显示，治疗后，试验组NMIBC 患者的1 年生存率、2 年生存率均高于对照组（P＜0.05），复发率低于对照组（P＜0.05）。治疗后，试验组NMIBC 患者的不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。治疗后，试验组NMIBC 患者的临床有关指标（无进展生存时间、中位生存时间、各项生活质量评分）均优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，相较于进行TURBT 联合吡柔比星灌注治疗，对NMIBC 患者进行TURBT 联合洛铂灌注治疗的效果更为理想，具有较高的安全性和有效性。