维生素B12缺乏对2型糖尿病足溃疡影响的临床研究

靳 升，谢建军，李 琳，李全民，杜瑞琴*

（1.河北三河燕郊福合第一医院骨科，河北 三河 065201 ；2.火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100086）

糖尿病足溃疡(diabetesfoot ulcer，DFU) 是糖尿病的一种慢性并发症。流行病学研究显示，DFU 的患病率为5% ～10%，严重时可引起患者活动受限，影响其正常工作和生活[1]。DFU 发病与各种潜在的危险因素有关，如存在糖尿病神经病变、外周动脉疾病、长期血糖控制差、足部畸形等[2]。维生素B12也称为钴胺素，是维持中枢和外周神经系统发育及正常功能所必需的维生素，在中枢和外周神经系统的发育中发挥重要作用。由于维生素B12对于维持周围神经系统的正常功能必不可少，缺乏后可引起周围神经病变，后者也是T2DM 并发DFU 的一项重要危险因素[3-4]。维生素B12缺乏是否会增加T2DM 患者的DFU 发病风险尚不明确。本研究主要是评估维生素B12缺乏与DFU 发病的关系，为探究DFU 的风险因素及治疗措施提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年1 月至2020 年7 月在本院糖尿病诊疗中心就诊的249 例T2DM 患者的临床资料。T2DM 的诊断基于1999 年世界卫生组织的诊断标准[5]。DFU 的定义：T2DM 患者6 个月内新发的踝部以下未愈合或愈合不良、涉及表浅或皮肤全层的伤口。选择83 例T2DM 合并DFU 患者作为观察组。选择166 例未合并DFU 的T2DM 患者作为对照组。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）年龄35 ～81 岁；2）符合T2DM诊断标准；3）DFU 创面持续存在的时间为3 ～6 个月。排除标准：合并恶性肿瘤、处于妊娠期或哺乳期、临床资料不完整者。

1.3 方法

收集两组患者的临床资料。内容涵盖基线的人口学资料及DFU 有关的常见风险因素，包括年龄、性别、体质指数、糖尿病持续时间、HbA1c 水平、二甲双胍治疗时间、踝肱指数、有无足部创伤史、糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、夏科氏关节、维生素B12水平等。观察两组间各项目有无差异。分析与DFU 有关的风险因素，评估维生素B12缺乏与DFU 的关系。维生素B12缺乏症的定义：血清维生素B12的浓度低于330pmol/mL，即可诊断为维生素B12缺乏（正 常 值 为339 ～1107pmol/mL）[6]。HbA1c ≥7%被归类为血糖控制不良，HbA1c ＜7% 被归类为血糖控制良好。糖尿病周围神经病变根据密西根神经病变筛选表（Michigan Neuropathy Screening Sheet，MNSI）和密西根糖尿病性周围神经病变评分（Michigan diabetic peripheral Neuropathy Score，MDNS）表 判断[5]。糖尿病周围血管病变基于间歇性跛行、足部脉搏缺失或减弱、踝肱指数判断。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0 统计软件包进行数据处理分析，符合正态分布的定量数据以±s表示，两样本均数间比较采用t检验；非正态分布定量数据以中位数表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以% 表示，两样本率的比较采用χ² 检验。以二元logistic 回归分析法分析DFU 的预测因素，评估维生素B12缺乏与DFU 的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组一般临床特征的比较

观察组与对照组的年龄、男性患者占比、足部创伤史、糖尿病持续时间、二甲双胍服用史、糖尿病周围神经病变占比、糖尿病周围血管病变占比、夏科氏关节占比均有统计学差异（P＜0.001）。两组的血清维生素B12水平相比，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。观察组中维生素B12缺乏的患者多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 两组一般临床特征的比较

2.2 维生素B12 缺乏与DFU 发病的关系

将单变量分析有统计学意义的年龄、男性占比、T2DM 持续时间、足部创伤史、二甲双胍服用史( ＞3年)、糖尿病周围神经病变占比、糖尿病周围血管病变占比、夏科氏关节占比、维生素B12水平依次纳入统计模型，进行二元logistic 回归分析。二元logistic回归分析结果显示，在调整了其他风险因素后，存在维生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的发病风险比无维生素B12缺乏的患者高2.963 倍。见表2。

表2 维生素B12 缺乏与DFU 发病关系的二元logistic 回归分析

3 讨论

DFU 是一种常见的糖尿病慢性并发症。在糖尿病的全病程中，19% ～34% 的患者可能出现DFU，导致部分患者最终被迫接受足趾或下肢截肢，对患者正常的工作和生活影响很大[7]。研究发现，T2DM 患者可能出现血清维生素B12水平低下，而目前对于DFU 患者血清维生素B12水平的研究相对较少[8]。本研究显示，DFU 患者的血清维生素B12水平为（312.53±32.72）pmol/mL，与对照组的（383.81±36.18）pmol/mL 相比有明显的统计学差异（P＜0.001）；两组的维生素B12缺乏率分别为51.81% 和18.67%（P＜0.001）。提示DFU 患者存在血清维生素B12水平的显著降低。维生素B12缺乏可引起周围神经脱髓鞘和神经纤维损伤，临床表现为肢体疼痛、麻木、感觉异常和感觉丧失等神经功能损伤的相关症状。补充维生素B12后相关神经症状可得到不同程度的改善[9]。

研究表明，有多种因素可能直接或间接参与DFU的发病过程，如高龄、长糖尿病病程、血糖长期控制不达标、营养不良、存在糖尿病神经及血管病变、长时间站立工作、足部外伤、夏科氏关节及足部畸形等[10]。及时发现并控制DFU 相关的危险因素，可降低DFU 和截肢的发生风险，对个体的生活质量产生积极影响。本研究发现，高年龄及糖尿病病程较长的T2DM 患者其DFU 的发病率较高。不同性别的T2DM患者其DFU 的发病率也有差异，男性DFU 的发病率明显高于女性。这可能是因为男性多在户外工作或运动（尤其是鞋子穿着不合适的患者），容易发生足部创伤。在DFU 患者中，存在糖尿病周围神经及血管病变、夏科氏关节、有足部创伤史的患者更多。在本研究中，二元logistic 回归分析结果显示，在调整了其他风险因素后，存在维生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的发病风险比无维生素B12缺乏的患者高2.963倍。研究表明，T2DM 患者在病程中出现维生素B12缺乏后，DFU 的发病风险显著增大。在Badedi M 等[6]的研究中，T2DM 伴维生素B12缺乏的患者DFU 的发生率比无维生素B12缺乏的患者高3.1 倍，这与我们的研究结果类似。但该研究未对DFU 患者溃疡持续的时间进行分析，研究结果可能受到多种混杂因素的影响。研究发现，多种因素可能与糖尿病患者维生素B12的缺乏有关。二甲双胍是近年来相关指南推荐的T2DM 一线降血糖药物。越来越多的证据表明，长期服用二甲双胍会导致维生素B12缺乏[11]。二甲双胍可使维生素B12在回肠末端的吸收减少，降低血清维生素B12吸收率（降低10% ～30%）。有研究表明，服用二甲双胍的患者其维生素B12水平降低了19%，其在开始使用二甲双胍治疗后3 ～6 个月内可出现维生素B12缺乏的相关症状[12]。在本研究中，观察组中二甲双胍服用史超过3 年的患者显著多于对照组，这进一步提示长期服用二甲双胍可导致维生素B12缺乏。有研究指出，糖尿病患者的维生素B12水平可影响其正常泌汗功能，并与其泌汗功能呈正相关；而泌汗功能异常的患者多存在维生素B12水平的显著降低[6]。部分肥胖的T2DM 患者接受减肥手术后，可因肠道吸收不良而出现包括维生素B12在内的多种营养素的缺乏。多数糖尿病患者都会为了实现血糖达标控制，有意控制食物或营养物质的摄入，长期存在不合理的膳食结构可导致维生素B12等营养素水平的低下。笔者认为，T2DM 及DFU 患者的饮食需要多样化，注重摄入富含维生素B12的食物，包括肉类和/ 或奶制品，避免出现维生素B12缺乏。

综上所述，维生素B12缺乏与T2DM 患者的DFU发病有关，维生素B12缺乏是T2DM 患者并发DFU 的独立风险因素。积极补充维生素B12可能有利于降低T2DM 患者DFU 的发病风险。目前，仍需要更多的临床试验来探讨T2DM 患者病程中维生素B12水平的动态改变情况，以及补充维生素B12对防治DFU、神经病变的有益作用。