塞来昔布胶囊致药物热1例及文献分析

张晅,徐文俊,陈春玲

塞来昔布是一种非甾体类抗炎药,能够抑制前列腺素的生成,达到解热、镇痛、抗炎的目的。临床上可用于骨关节炎、类风湿关节炎和急性疼痛的治疗,也可在手术前口服以增强术后镇痛作用和减少阿片类药物的用量[1]。随着其入选第三批国家药品集中采购名单,在临床的使用将越来越广泛,有必要对其不良反应进行进一步监测。本文就1例全髋关节置换术患者,术前和术后两次服用塞来昔布出现发热寒战,结合相关文献进行分析,旨在为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者,男,48岁,于2020-07-12因“右髋部疼痛4个月余,加重1个月”就诊于江苏省苏北人民医院。门诊检查右髋部磁共振成像显示:右侧股骨头缺血坏死表现,股骨头轻度塌陷。骨盆正位片:右侧股骨头无菌坏死改变。诊断为右股骨头无菌性坏死,拟行右侧全髋关节置换术,收治于江苏省苏北人民医院关节外科。患者既往无慢性病史和传染病史,无特殊家族史,无长期用药,否认药物和食物过敏史。入院体格检查:T 36.5 ℃,P 80次/min,RR 16次/min,BP 126/72 mmHg,身高167 cm,体质量70 kg。神志清,精神可,双肺未闻及干湿啰音。右髋部压痛阳性,痛性活动受限。实验室检查:白细胞计数(WBC)5.50×109/L,中性粒细胞计数(NE)3.51×109/L,嗜酸粒细胞计数(EO)0.08×109/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)20 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)20 U/L,血肌酐(SCr)75.0 μmol/L,C反应蛋白1.63 mg/L,红细胞沉降率2 mm/1 h,凝血功能、尿常规、心电图、胸部CT等均未见明显异常。

入院第1天19:30左右,患者口服塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司生产,规格:200 mg,批号:CW9117)200 mg术前预防性镇痛,期间无其他并用药物。22:35突发寒战,体温 37.5 ℃,立即予以氧气吸入。23:20患者寒战症状缓解,体温升高至38.0 ℃,物理降温后好转。急查血常规、肝肾功能,并留取血培养。结果:WBC 4.15×109/L,NE 3.06×109/L,EO 0.03×109/L,ALT 34 U/L,AST 26 U/L,SCr 72.3 μmol/L,血培养5 d后示无细菌生长。入院第2天8:37,患者在蛛网膜下腔麻醉下行右侧全髋关节置换术,术毕安返病房。术后予以头孢唑林预防感染,依诺肝素钠预防血栓,舒芬太尼联合氟比洛芬酯镇痛。当天下午17:30左右患者再次口服塞来昔布胶囊200 mg镇痛,21:00突发寒战,体温37.9 ℃,立即予地塞米松5 mg静脉推注。21:30患者面色口唇转为红润,体温下降至37.0 ℃。急查WBC 5.90×109/L,NE 4.57×109/L,EO 0.08×109/L,ALT 41 U/L,AST 65 U/L,SCr 70.7 μmol/L。考虑两次发热和寒战均为塞来昔布引起的不良反应,遂停用塞来昔布胶囊,调整为艾瑞昔布片口服,后未再出现类似症状,术后第4天出院。术后随访切口愈合良好,第3周复查拆线。

2 讨 论

2.1 药物不良反应关联性评价 本例患者在术前第1次服用塞来昔布胶囊3 h后出现发热和寒战,手术当晚第2次服用塞来昔布胶囊3.5 h后,发热和寒战症状复现。停用塞来昔布,调整为艾瑞昔布后,未再次出现类似症状。感染、结缔组织病、肿瘤或体温调节中枢功能异常均可引起发热,但患者既往体质良好,入院体格检查和各项实验室检查均无明显异常,出院后随访3周体温正常、切口愈合良好,可以排除以上原因引起的发热。塞来昔布胶囊说明书中提到,肝脏毒性反应可表现为“感冒样”症状,两次用药后检查肝功能无明显异常,也可排除肝功能损伤引起的发热和寒战。患者第1次服药期间无并用药物,第2次服药期间合并用药较少,仅包括头孢唑林、舒芬太尼、氟比洛芬酯和依诺肝素,且停用塞来昔布后,上述药物仍继续使用,未出现发热和寒战症状。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中因果判定关联性评价[2]:用药及反应发生时间顺序合理;停药以后反应停止;再次使用,反应再现;虽然有合并用药,但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性,判定为“很可能”。根据诺氏不良反应评分量表[3],最终得分为8分,关联性评价也为“很可能有关”,具体结果见表1。

表1 塞来昔布引起药物热的诺氏不良反应评分量表评估结果

2.2 塞来昔布致药物热文献报道 塞来昔布可以抑制前列腺素生成,理论上可以发挥解热的作用,但有时也会引起体温升高。王颖等[4]对2001—2018年国内外公开报道的塞来昔布所致不良反应个案进行回顾性分析,共有11例患者出现体温升高,通常为其他不良反应的伴随症状,如急性泛发性发疹性脓疱病[5]、Sweet综合征[6]或无菌性脑膜炎[7],而单独以发热和寒战为表现的药物热较为罕见。药物热是在使用药物后出现并在停药后消退的发热。有研究表明,排除感染性疾病、风湿免疫病和恶性肿瘤后,在不明原因导致的发热患者中,药物热在所有病因中居首位[8]。能引起药物热的药物种类很多,以抗菌药物、中成药、抗肿瘤药、抗惊厥药和免疫抑制剂为主[9-12],非甾体类抗炎药引起药物热的报道相对较少。Vodovar等[10]从法国国家药物警戒数据库中整理了1986—2007年不合并皮肤症状的药物热病例,共167例涉及115种药物,其中3例由非甾体类抗炎药引起,分别为氟比洛芬、酮洛芬和保泰松。刘娟等[12]收集了283例药物热相关报告,1例由布洛芬缓释片引起。陈燕等[13]报道了医院不良反应监测系统中上报的62例药物热不良反应,1例由阿司匹林肠溶片引起。

2.3 塞来昔布致药物热的发生机制 塞来昔布引起药物热的机制目前尚不十分明确。目前通常认为可能引起药物热的5种机制包括[9,14-15]:(1)影响体温调节。部分药物可通过增加产热和减少散热而引起发热,如左甲状腺素钠通过促进代谢,提高基础代谢率,增加产热,引起发热[16]。但塞来昔布可以抑制环氧化酶,从而抑制前列腺素的生成以发挥解热作用,可以排除此机制。(2)用药过程相关反应,如静脉滴注的热源反应、静脉炎等。这与药物的生产工艺有关,口服药物较少发生这类反应。(3)药物药理作用。在应用抗菌药物治疗螺旋体感染时,由于死亡或被杀灭的微生物释放内毒素进入血液引起的发热反应,称为赫氏反应,通常发生在首次给药后的几个小时内,表现为发热、头痛、寒战、低血压等症状。与赫氏反应类似,应用抗肿瘤药物后,被杀灭的肿瘤细胞释放内源性致热源,入血后影响下丘脑体温调节中枢而引起发热[17]。塞来昔布未表现此种药理作用。(4)特异质反应。这与特殊患者的遗传因素有关,与药物药理效应无关,且与临床剂量无明显关系。如某些患者使用吸入性麻醉药物和去极化肌松药后出现的恶性高热,表现为体温急剧升高,可达45～46 ℃。该患者不符合此种表现。(5)超敏反应。超敏反应是目前认为引起药物热的最常见的一种机制。根据Gell-Coombs分类法,药物热一般为Ⅲ型,即由免疫复合物介导的超敏反应。小分子药物或其代谢产物作为半抗原与抗体结合,抗原抗体复合物在补体的作用下,刺激粒细胞释放致热源引起发热。也有药物发生Ⅳ型超敏反应,淋巴细胞因子作用于巨噬细胞产生内源性致热源,使体温升高[18]。本例患者出现的药物热可能为塞来昔布引起的超敏反应。塞来昔布(图1A)的化学结构中含有磺酰胺基,通常认为可致易感个体发生超敏反应,但在更换为有砜基的艾瑞昔布(图1B)后,未出现类似不良反应,出院1个月后,患者后因左肩袖损伤行左肩关节镜下肩袖修补术,术后使用同样含有磺酰胺基的帕瑞昔布(图1C)镇痛,也未出现不良反应,说明同类药物之间并无交叉过敏。有关磺胺类过敏和交叉过敏的研究指出,磺胺类药物发生超敏反应主要与其N1位的杂环取代基和N4位的芳香胺取代基有关(图2),因此发生交叉过敏的理论可能性较低[19-20]。

图1 塞来昔布(A)、艾瑞昔布(B)和帕瑞昔布(C)化学结构式

图2 氨苯磺胺基本结构

2.4 药物热的处理原则 药物热可发生于用药期间的任何时间,不同患者以及不同种类药物从用药开始到出现药物热的时间间隔差异较大,中位发生时间为给药后7～10 d,并通常在停药后48～72 h内消退[15,21-23]。除发热症状外,还可能伴有畏寒、皮疹、瘙痒和肌肉关节疼痛,实验室检查有时可见WBC和EO升高。当怀疑药物热时,应及时停用可疑药物。如体温不高或症状较轻,可不给予特殊处理,体温可自行恢复正常;如体温较高或伴有其他症状,应给予物理降温、补液、抗组胺药物、糖皮质激素等对症治疗[24]。本例患者在用药3～4 h后出现发热和寒战的症状,不伴随皮肤症状和肌肉关节疼痛,实验室检查也无WBC和EO的升高,两次分别在物理降温和地塞米松静脉推注后2 h内好转。

综上所述,药物热的诊断由于缺乏特异性,常常会与感染性发热相混淆,给临床治疗带来困扰,导致不必要的抗菌药物使用并延长住院时间,造成医疗资源浪费。本文通过分析塞来昔布和药物热之间可能存在的关联,以期为临床安全用药提供参考。一旦出现类似不良反应,及时停药,保障患者用药安全。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。