基于精准医疗模式下的药物合理应用

郭明鑫,胡志强,沈颖,许全平

20世纪初,现代科学技术和生物医学的迅猛发展促进了临床医学领域的全面进步,促使临床实践理念创新和医疗水平得到提高,国际相继提出了“精准肝切除”和“精准外科”理念,以“精准”理念指导临床实践从传统经验向现代精准转变[1]。美国多家权威机构于2011年共同发出“迈向精准医学”的倡议;2014年8月,英国倡导推动精准医学计划;2015年1月,美国启动“精准医学倡议”计划。我国于2015年3月启动精准医疗计划,结束了传统模板化的大众医疗,迎来了精准的个性化医疗时代。精准医疗的理念与实践是建立在基因组信息学、生物信息和医学大数据基础上,制定个体化的精准用药方案[2]。现针对基于精准医疗模式下的药物合理应用进行综述。

1 精准医疗背景

在精准医疗的大背景下,医院药学正逐渐从传统的药品供应向精准药学转变。通过医生的精准诊断,了解患者的病情,制定出经济、合理、安全、有效的用药方案,从而提供个体化的精准服务。临床药师在精准诊断的基础上,可以利用基因检测、血药浓度监测和群体药动学等精准药学技术手段,为患者“量体裁衣”制定给药方案。目前,通过基因多态性的监测和对某些治疗窗窄、不良反应明显药物的血药浓度检测后,可帮助避免使用有害药物或长期无效药物,使药物的使用更加合理,降低药源性疾病的发生风险,极大地促进医疗服务质量提升[3]。

2 基于基因检测技术的药物合理应用

随着人类基因组计划的顺利完成和功能基因组的全面开展,真正意义上的个体化用药将成为现实,有利于促进药物治疗的有效性和安全性。利用已知的基因组学理论,研究个体基因如何影响药物反应,包括与药物转运蛋白、药物代谢靶点受体或疾病发生链等相关的遗传标记,针对基因型差异进行个体化治疗。不同患者的基因组序列是不同的,疾病发生以及治疗与多种基因型相关,故临床需关注与药代动力学相关基因、与疗效相关基因、可促使发生毒性反应或不良反应的基因以及可影响疾病进展的基因,进一步阐述药物为何有相反作用、预测罕见的毒性反应和预测任何剂量均无效的原因等。

2.1 制定个体化用药方案 以个体化用药为核心的合理用药贯穿临床治疗始终,这要求充分考虑药物基因多态性与患者基因差异的关系。15%～30%的个体对药物代谢反应差异是由基因水平引起的,部分药物受基因影响反应差异更大。某些前体药物,如异烟肼、磺胺类药物通过肝脏乙酰化代谢,当编码化N-乙酰转移酶(NAT-1/NAT-2)基因差异造成药物代谢减慢时,会导致药物在体内蓄积而中毒;而对NAT-1/NAT-2活性较强的“快代谢型”需要增加药物剂量才能达到相应疗效。乙醛脱氢酶2(ALDH2)第504位的谷氨酸被赖氨酸取代,发生变异导致酶活性降低无法将乙醛氧化成乙酸;线粒体ALDH2将硝酸甘油还原成NO用于心脏病急性发作患者,而ALDH2 p.Glu504Lys杂合子冠心病患者采用硝酸甘油治疗的效果将会下降40%。药物在体内转运需要多种蛋白、代谢酶和受体的参与,通过单一基因的某个位点并不能准确地调整药物使用剂量。鉴于此,综合国内外相关机构发布的客观且全面的用药指南[4-19],总结见表1。

表1 根据基因检测调整药物剂量信息

2.2 不良反应的预测分析 如何平衡治疗效果与不良反应风险是临床工作者最关心的问题。在PharmGKB网站上,有约200个药物与基因不良反应的相关证据,主要包括抗癌药、精神系统和心血管系统用药[20],见表2。合格药物正常剂量出现的药品不良反应通常分为两种情况;与剂量相关的A型不良反应很容易预测,常涉及多个基因变异,需要成千上万个以上的样本来衡量基因变异的影响,样本量越大,可以揭示的影响轻微的变异位点就越多,可以通过减少剂量或暂停用药来恢复。与患者自身特质反应相关的B型不良反应难以预测,但病死率高,基于二元离散性,通过小样本基因检测确定基因与药物的关联性,可以有效预防严重不良反应的发生和发展。

表2 严重不良反应相关的药物与基因信息

2.3 肿瘤靶向药物的研发 药物基因组学检测技术在恶性肿瘤治疗中具有合理和充分的优势。现代医学通过研究肿瘤生长部位、肿瘤分类和远处转移制定出不同的治疗方案。药物基因组学正在改变传统的治疗模式,用于不适合手术治疗和癌细胞基因发生改变的病例。同样,针对癌细胞变异情况,药物基因组学可为靶向药物开发指明方向。晚期转移性结直肠癌(mCRC)的治疗是临床医生比较棘手的问题。针对表皮生长因子受体(EGFR)与鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)变异开发的Cetuximab和Panitumumab是mCRC患者的首选治疗方案[21]。靶向药物Pertuzumab与Herceptin以及酪氨酸酶抑制剂Apatinib是临床治疗HER2过表达型乳腺癌的重点药物[22]。在非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗中,能否使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂取决于患者是否携带EGFR激活的驱动突变;随着癌细胞基因出现新的体系突变,使得一代或二代EGFR TKIs产生耐药,改用三代奥希替尼进行靶向治疗[23]。

3 基于药物浓度监测的药物合理应用

在临床治疗中,绝大多数药物具有较宽的治疗时间窗,根据药品说明书或相关用药指南可达到治疗目的和减少药物不良反应。但受个体差异影响或药物间的相互作用,某些药物按照推荐剂量服用后达不到预期效果,甚至出现副作用。国际药物检测与临床毒理学协会将通过现代分析技术测定的某种药物参数,对参数适当的解释进而影响用药行为定义为治疗药物检测(TDM)。TDM是以药动学和药效学为基础理论指导,利用准确、灵敏的现代分析手段测定生物基质中的药物浓度,有助于临床医师对当前用药方案进行调整,以增强治疗效果。

TDM始于20世纪70年代,最初仅对几种抗癫痫药物进行血药浓度检测。目前,国内外陆续开展对免疫抑制剂、糖肽类、抗肿瘤药、强心苷药及抗心律失常药等多种药物进行血药浓度检测。针对一些特定的病理生理状态,如肝硬化、恶性肿瘤、感染、尿毒症和老年患者,其体内血清蛋白含量较低,导致游离型药物浓度升高,增加了不良反应发生率,见表3。

表3 代表性药物浓度监测总结

4 小 结

基因检测技术的快速发展在一定程度上优化了临床药物使用的合理性。药物的临床疗效、不良反应既受遗传因素影响,也受非遗传因素的影响,同时还应考虑患者的身体状况、疾病发展和经济状况。目前,药物基因组学的临床实践取得了明显进展,但对单核苷酸多态性的研究较少,还需有调控基因的相关研究,以确保基因检测的高效、合理、准确。同时也存在客观条件的挑战,如何使临床医生接受并参与基因检测路径、患者是否愿意承担检测费用、如何解读基因监测结果并促进临床合理用药等。

血药浓度监测是精准药学工作的一项重要内容。经典药代动力学采用个体全息法,采样数据需要覆盖药物吸收、分布、代谢和排泄的全过程,但基于临床实践和医学伦理难以实施。而且获得的药代动力学数据会受个体差异的影响,不能代表特定群体的药代动力学特征。模型和仿真相结合的定量药理学可以丰富数据,对多个临床实验数据进行集体研究,阐明药动学—药效学的变异性,优化给药方案。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。