左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫的疗效及对神经功能的影响

张小梅,边文菲,陈艳红,陈丽,李娟

癫痫是一种表现为反复癫痫发作的慢性脑部疾病。据统计,我国癫痫发病率达5.0‰～7.0‰,但是长期、高频率的癫痫发作可对大脑神经造成不同程度的损伤,进而影响患者的认知功能[1]。药物是临床治疗癫痫的主要方式,其中丙戊酸钠是临床常用药物,其通过升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸浓度而发挥作用。有研究表明,癫痫发作与神经递质有关[2]。脑源性神经营养因子(BDNF)具有调控神经元代谢的作用,而单纯予以丙戊酸钠在提高BDNF水平上效果欠佳。左乙拉西坦是非肝酶诱导剂类抗癫痫药物,将其用于癫痫患者的治疗中效果可能会更好。现观察左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫的疗效及对神经功能的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年3月—2021年11月上海东方医院吉安医院收治的75例成人癫痫患者作为研究对象,按照随机数字表法分为研究组(n=38)和参照组(n=37)。研究组中男、女分别为23例、15例;年龄20～70(58.17±11.49)岁;病程1～25(14.78±3.29)年;体质指数(BMI)为19～25(23.01±1.74)kg/m2。参照组中男、女分别为21例、16例;年龄20～68(57.54±11.28)岁;病程1～25(14.25±3.74)年;BMI为19～25(22.34±1.98)kg/m2。2组患者临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《临床诊疗指南:癫痫病分册》[3]中的癫痫诊断标准;(2)年龄18～70岁;(3)癫痫发作频率≥2次/周;(4)生长发育正常。排除标准:(1)严重肝肾功能不全者;(2)神经系统疾病者;(3)合并恶性肿瘤且预期生存时间<6个月者;(4)近期有抗癫痫药物服用史者;(5)对本研究所用药物过敏者;(6)妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 参照组予以丙戊酸钠缓释片[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产]5～10 mg/kg,1次/d,1周后递增剂量至能控制癫痫发作。研究组在参照组基础上予以左乙拉西坦片[优时比(珠海)制药有限公司生产]500 mg/次,2次/d。2组均持续治疗24周。

1.4 观察指标与方法 (1)神经递质水平:分别于治疗前以及治疗24周后抽取患者静脉血,经处理后采用荧光分光光度计法检测5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)水平,采用酶联免疫吸附法检测BDNF水平;采用荧光定量PCR检测miR-134-5p相对表达量。(2)认知功能:比较2组患者治疗前、治疗24周后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[4]评分,该量表内容包括执行功能和记忆(各5分)、语言和计算(各3分)、抽象思维和注意与集中(各2分)、视结构技能和定向力(分别为4分和6分)8个维度组成,认知功能与得分呈正相关。(3)不良反应发生率:主要包括一过性声音嘶哑、恶心呕吐、咳嗽以及食欲下降,统计其发生率。

1.5 疗效判定标准[5]以治疗24周后,患者癫痫未发作视为控制;患者癫痫发作频率较治疗前降低75%以上为显效;患者癫痫发作频率降低50%～75%为有效;患者癫痫发作频率降低50%以下甚至增加为无效。总有效率=控制率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 疗效比较 参照组中控制10例(27.03%),显效8例(21.61%),有效10例(27.03%),无效9例(24.33%),总有效率为75.67%(28/37);研究组中控制14例(36.84%),显效11例(28.95%),有效11例(28.95%),无效2例(5.26%),总有效率为94.74%(36/38)。研究组总有效率高于参照组(χ2=5.442,P=0.020)。

2.2 神经递质水平及miR-134-5p相对表达量比较 治疗前,2组5-HT、DA、BDNF水平及miR-134-5p相对表达量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,2组5-HT、DA水平高于治疗前,BDNF水平及miR-134-5p相对表达量低于治疗前,且研究组升高/降低幅度大于参照组(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 参照组与研究组治疗前后神经递质水平及miR-134-5p相对表达量比较

2.3 MoCA各维度评分比较 治疗前,2组执行功能、语言、抽象思维、注意与集中、记忆、视结构功能、计算、定向力得分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,2组执行功能、语言、抽象思维、注意与集中、记忆、视结构功能、计算、定向力得分均高于治疗前,且研究组高于参照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 参照组与研究组治疗前后MoCA各维度得分比较分)

2.4 不良反应发生率比较 研究组不良反应总发生率为18.42%(7/38),主要包括一过性声音嘶哑、咳嗽、恶心呕吐各2例,食欲下降1例;参照组为5.40%(2/37),主要包括咳嗽、恶心呕吐各1例。组间比较差异无统计学意义(χ2=1.901,P=0.168)。

3 讨 论

癫痫是脑神经元异常放电所致的神经系统疾病。改善临床症状、控制疾病发作是临床治疗该疾病的目标[5]。丙戊酸钠是临床治疗该疾病的常规用药,但成人癫痫患者病情具有复杂以及多样的特点,予以丙戊酸钠进行系统治疗难以发挥较好的疗效[6]。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物,具有易渗透、溶解的特点,故口服起效较快,且该药物还可直接与中枢神经突出靶点结合,可与丙戊酸钠联合发挥协同作用。

本研究结果显示,研究组总有效率高于参照组,表明将左乙拉西坦用于治疗成人癫痫的疗效确切,可能原因是丙戊酸钠作为肝酶诱导剂类可抑制神经递质的释放,维持神经元的稳定性,抑制Ca2+内流,以此达到缓解症状的目的;其次,左乙拉西坦作为非肝酶诱导剂类抗癫痫药物可作用于突触囊泡蛋白,抑制神经元放电,降低癫痫发作频率,从而缓解临床症状。陈妍等[7]研究发现,将丙戊酸钠和左乙拉西坦联合治疗的效果优于单一用药,本研究结果与其一致。另外本研究研究组不良反应总发生率(18.42%)与参照组(5.40%)比较无差异,表明丙戊酸钠与左乙拉西坦联合使用未增加不良反应发生率,用药安全,与刘源源[8]研究结果一致,但本研究纳入样本量不大,今后尚需大样本量的多中心研究进一步证实。

BDNF是一种具有保护受损神经及调控神经细胞代谢的神经营养因子,主要分布于大脑以及外周系统[9];5-HT、DA等神经递质与癫痫有关,具有调节记忆、情绪、疼痛等作用。miR-134-5p高表达是癫痫形成的重要因子之一。本研究结果显示,研究组治疗后5-HT、DA水平及MoCA各维度得分高于参照组,BDNF水平及miR-134-5p相对表达量低于参照组,表明将左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫患者可通过调控神经递质水平而改善认知功能。分析原因为:丙戊酸钠可通过控制γ氨基丁酸介导的神经递质浓度,使γ氨基丁酸的反应程度上升,进而增加其突触获得的信号率,由于该药物具有高选择性,因此其抑制神经元兴奋性的作用更为明显,故能有效控制癫痫发作,改善认知功能[10]。左乙拉西坦具有广谱特性,进入机体后可以神经突触上的囊泡蛋白为靶点,可促进神经递质释放,调节神经递质水平,进而改善认知功能[11],同时该药物的有效成分与机体血浆蛋白的结合率较低,因此具有较高的生物利用率,在体内作用时间较为持久,因此调节神经递质的效果更好。左乙拉西坦与丙戊酸钠联用可更好地控制癫痫发作,发挥协同作用。

综上所述,对成人癫痫患者予以左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗的效果较好,可更有效地调节神经递质水平,改善认知功能,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。