康柏西普注射液玻璃体腔内注射联合网膜一号方治疗黄斑水肿的疗效

李贤亮,张志广,叶梦琳,廖晓雪

黄斑水肿(ME)是因肿瘤、炎症、变性或外伤等因素所形成的黄斑区水肿、视网膜增厚现象,多数情况时因糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、湿性老年性黄斑变性、白内障人工晶体术等因素所引发[1-2]。临床上治疗该病的方式包括球内或者球外注射曲安奈德、碳酸酐酶抑制剂、非甾体抗炎药等,或联合激光治疗、抗新生血管生成药物、手术治疗等,但难免会存在一定程度的缺陷,无法兼顾经济性、安全性、临床疗效等方面。中医在治疗ME方面积累了诸多可靠经验,近年来越来越多的学者使用中西医结合的治疗方式[3]。从中医学的理论上分析,ME直接病因为血瘀水停,而引起血瘀水停病理改变多与脾失健运、气阴亏虚、肝失疏泄等有关,需以治血治气、遵循治水,配合疏肝解郁、益气养阴等方法实现标本兼顾,以巩固疗效,降低ME的复发率。现观察抗血管内皮生长因子(VEGF)药物康柏西普注射液玻璃体腔内注射联合网膜一号方治疗ME的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月—2021年12月三明市中西医结合医院收治的ME患者100例为研究对象,按照随机数字表法分为单一治疗组与联合治疗组,各50例。单一治疗组:男28例,女22例;年龄21～76(46.18±6.91)岁;疾病类型:视网膜中央静脉阻塞ME 4例,视网膜分支静脉阻塞ME 12例,年龄相关性黄斑变性ME 15例,糖尿病视网膜病变ME 19例。联合治疗组:男26例,女24例;年龄23～74(46.24±6.96)岁;疾病类型:视网膜中央静脉阻塞ME 3例,视网膜分支静脉阻塞ME 13例,年龄性相关黄斑变性ME 13例,糖尿病视网膜病变ME 21例。2组性别、年龄、疾病类型比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经三明市中西医结合医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《实用眼科学》中关于ME的诊断标准,即中心视力减退且低于0.3,视野存在相对或者绝对的中心暗点;眼底镜检查或者眼底照相见视网膜黄斑区水肿,中心凹反光弥散或者消失;眼底光学相干断层扫描(OCT)检查见黄斑区视网膜神经上皮层隆起,中心凹厚度>180 μm;眼底血管造影检查可见黄斑区强荧光或者荧光渗漏。(2)患者对本研究知情并签署知情同意书。(3)年龄8～80岁。(4)随访和治疗依从性好。排除标准:(1)存在严重精神疾病以及认知障碍者。(2)拒绝中药治疗者。(3)依从性差者。(4)过敏体质者。(5)严重性全身系统性疾病者。(6)合并白内障者。

1.3 治疗方法 于治疗前3 d滴入氧氟沙星滴眼液,6次/d,于治疗前1 d进行常规修剪睫毛,冲洗泪道,测量眼压、检查视力。单一治疗组给予抗VEGF药物康柏西普注射液玻璃体腔内注射治疗:取患者仰卧位,实施聚维酮碘液对结膜囊进行冲洗消毒,在角膜缘后4 mm(人工晶体眼者3.5 mm)位置进针,取康柏西普注射液0.05 ml注入玻璃体腔中,并在患者结膜囊中涂抹妥布霉素地塞米松眼膏进行包眼,于治疗后1个月实施二次注射,持续治疗3个月。联合治疗组在单一治疗组治疗基础上予以网膜一号方口服:方剂组成有车前子20 g,猪苓12 g,白术12 g,泽泻12 g,党参15 g,白芍10 g,熟地7 g,生地黄7 g,当归10 g,黄芪10 g,茯苓15 g,丹参10 g。水煎服或者颗粒剂冲服,2次/d,持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)黄斑区视网膜最大厚度、视力。(2)水肿:在反射图中以黄斑中心凹处反光点作为中心,分别以0.75 mm、0.50 mm、0.30 mm为半径做圆形轮廓线,计算轮廓线中信号点平均水肿(EMI)。(3)不良反应:包括玻璃体积血、眼压升高、视网膜脱离、感染性眼内炎等。

1.5 疗效判定标准 显效:视力提高3行以上,黄斑荧光素渗漏消失,OCT图像显示ME消失,中心凹厚度在180～220 μm之间;有效:视力提高2～3行,荧光素渗漏范围缩小,OCT图像显示ME减轻,中心凹厚度>220 μm;无效:视力无明显提高,ME不变或加重,中心凹厚度>220 μm。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 单一治疗组显效25例(50.00%),有效19例(38.00%),无效6例(12.00%),总有效率为88.00%。联合治疗组显效38例(76.00%),有效12例(24.00%),无效0例,总有效率为100.00%。联合治疗组治疗总有效率高于单一治疗组(χ2=4.433,P=0.035)。

2.2 黄斑区视网膜最大厚度比较 治疗前,2组黄斑区视网膜最大厚度比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组黄斑区视网膜最大厚度较治疗前降低,且联合治疗组较单一治疗组低(P<0.01),见表1。

表1 单一治疗组与联合治疗组治疗前后黄斑区视网膜最大厚度比较

2.3 视力比较 治疗前,2组视力比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,联合治疗组视力优于单一治疗组(P<0.05),见表2。

表2 单一治疗组与联合治疗组治疗前后视力情况比较 (例)

2.4 水肿情况比较 联合治疗组0.75、0.50、0.30 mm的EMI小于单一治疗组(P<0.01),见表3。

表3 单一治疗组与联合治疗组不同半径的EMI比较

2.5 不良反应比较 联合治疗组不良反应总发生率为4.00%,低于单一治疗组的22.00%(χ2=7.162,P=0.007),见表4。

表4 单一治疗组与联合治疗组不良反应发生情况 [例(%)]

3 讨 论

ME是因为多种因素造成的复杂性病理过程,发病机制尚未明确,与血—视网膜屏障破坏存在关系,也是造成视力降低的主要因素之一。ME发病机制分析如下:(1)炎性反应:在病理情况下白细胞变形的能力降低,运动停滞造成毛细血管闭塞,细胞的表面整合素与黏附分子表达增强介导白细胞和内皮细胞间黏附。中性粒细胞和内皮细胞之间的黏附可改变细胞之间连接构成部分,增强内皮细胞通透性,高浓度葡萄糖可提升血管内细胞的环氧合酶-2蛋白转录表达,诱导VEGF表达,让血管出现渗漏,因此引起ME。(2)血管循环异常:病理情况下,血管出现自身调节型扩张,视网膜组织缺氧,视网膜血流增强,小动脉阻力随之降低,从而增强视网膜毛细血管床压力,血管血液流入到细胞外间隙,因此出现ME。(3)色素上皮层功能失调:色素上皮层的转运功能失衡会造成血—视网膜屏障损伤,提高ME的发生率。这种疾病的典型症状为中心凸凹光反射消失、视物模糊呈昏蒙状[4]。

随着治疗技术的不断发展,抗VEGF药物治疗在降低黄斑厚度和提升视力方面具有明显的效果。抗VEGF药物的作用机制为通过阻断VEGF与其特异性受体结合发生跨膜级联反应,来减少新生血管生成,以此预防血管的渗漏,达到缓解ME的目的。但考虑到玻璃体腔药物注射具有不同程度的损伤性,可能造成患者出现角膜损伤、结膜出血、眼底升高、眼内炎等不良反应。据临床研究调查,一些患者在进行注射治疗中存在眼睛干涩等情况,且治疗中用到的抗生素、聚维酮碘等药物均可对角膜上皮细胞带来不同程度的细胞毒性,从而影响眼表功能,这种并发症均需引起重视[5-6]。

根据ME的临床表现可将其归属为中医学的“视瞻昏渺”“视正反斜”“视直如曲”“暴盲”等范畴。在《素问·金匮真言论》中有曰“中央黄色、入通于脾”,依照黄斑解剖位置和色泽形态表示黄斑属于足太阴脾经,黄斑归属于脾,脾主运化,是气血生化的根源,后天之本,需脾运健旺而气血足,目方可敏锐,反之则视物不明,目失所养。ME的病理产物是内生水湿,而水停在病理范畴中,属津液代谢失常,在《血证论》有记载:“血积既久,亦能化为痰水”,血流不畅是血瘀的病理表现,可造成脉外的津液流通不畅,形成气滞,从而出现津停为水。因此ME内生水湿与血瘀存在密切联系,血瘀而水停是直接的病理机制。所谓脾胃对于水液吸收运化异常,水湿痰饮不化则上泛于目,则表现为水肿。故而中药治疗理论需以益气健脾、培本行气、运化水湿为主。

近年来有研究表明,ME与血液异常有关,因此玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗可减轻水肿,提升视力[7]。康柏西普作为一种重组融合蛋白,是由人VEGF受体中免疫球蛋白样本区域2以及血管内皮细胞生长因子受体2中免疫球蛋白样区域34与人免疫蛋白FC片段相互融合,具有抑制亚型VEGF-B、VEGF-A、胎盘生长因子等作用[8-10]。采用康柏西普玻璃体腔内注射可消退视网膜水肿情况,但需考虑到ME具有较高复发率,多次重复注射抗VEGF药物可增加注射风险[11]。网膜一号方中茯苓具有利水渗湿、消肿等功效,常用于治疗寒热虚实型水肿;且从现代学药理研究来讲,茯苓可增强细胞中的钾离子浓度,改善细胞渗透压[12-13]。黄芩可补益脾肺、升举阳气。而泽泻淡渗利水,多用于治水湿内水肿以及痰饮之症,且泽泻中泽泻醇A、泽泻醇B、24乙酸酯成分均具有利尿渗湿的效果[14]。车前子性微寒,有清肝明目、利尿通淋、清肺化痰等功效。诸药合用,可达到利水渗湿、补气活血、行气健脾、水血同治、明目升阳的功效。本研究结果显示,与单一治疗组相比,联合治疗组总有效率明显更高,水肿和视力情况更优,且不良反应少,表明网膜一号方联合康柏西普注射液玻璃体腔内注射治疗ME具有切实可靠的疗效。值得注意的是,ME患者需避免过度劳累,戒躁戒怒、调畅情志、健康饮食,做到早诊断、早治疗,控制血压、血糖、血脂,可较好地控制病情加重以及复发[15]。

综上所述,康柏西普注射液玻璃体腔内注射联合网膜一号方治疗ME的疗效确切,可有效降低黄斑区视网膜最大厚度,提高视力,改善水肿,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。