二甲双胍对绝经后糖尿病患者血脂及骨密度的影响

余伟彪,王国丰,占日新,李锦锦,泮利锋,张博,孙兰娟

糖尿病是一种慢性疾病,可引起多种并发症。糖尿病患者是发生骨质疏松、骨折等骨骼和关节疾病的高危人群。研究发现,2型糖尿病患者较同性别、年龄的正常人群的骨质疏松发病率明显升高。糖尿病性骨质疏松症是糖尿病慢性并发症之一,临床主要表现为骨密度降低等全身性代谢性骨病[1]。绝经后女性年龄越大、绝经年限越长,其发生骨质疏松的概率就越大,因此绝经后糖尿病患者更易出现骨质疏松。二甲双胍是临床治疗2型糖尿病常用且有效的一线药物。有研究发现,服用大剂量二甲双胍对改善2型糖尿病患者骨密度和骨代谢的效果更明显[2]。基于此,现观察二甲双胍对绝经后糖尿病患者血脂、骨密度的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年3月杭州市第九人民医院收治的绝经后糖尿病患者100例。采用随机单盲法分为对照组和观察组,各50例。对照组患者年龄61～79(67.1±7.8)岁;病程(3.7±1.5)年。观察组患者年龄60～79(67.8±8.1)岁;病程(3.5±1.3)年。2组年龄、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)绝经女性;(2)经临床检查确诊为糖尿病;(3)治疗依从性较佳;(4)患者对本研究知情同意。排除标准:(1)合并严重胃肠道活动性出血、肝肾功能损伤者;(2)长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物者;(3)重度心肺功能不全、急性心肌梗死者;(4)严重暴力所致骨折、残疾、丧失劳动能力者;(5)伴随感染性疾病、恶性肿瘤或风湿性、免疫性疾病者;(6)有影响骨代谢的慢性疾病者;(7)既往使用相关药物治疗者;(8)处于糖尿病急性并发期。

1.3 治疗方法 对照组予以格列美脲分散片(石药集团欧意药业有限公司生产)2 mg/次,口服,1次/d。观察组予以二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)0.5 g/次,口服,2次/d。2组均服用24周后评估疗效。

1.4 观察指标与方法 (1)血糖、血脂指标:于治疗前及治疗24周后抽取患者静脉血,检测患者空腹血糖(FPG)水平;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。(2)骨密度:使用美国HOLOGIC公司引进的双能量X线骨密度测量仪检测患者股骨颈、左髋及腰椎骨密度。

2 结 果

2.1 FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比较 治疗前2组FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比,治疗24周后观察组FPG、TG、LDL-C水平及对照组FPG水平明显降低(P<0.05或P<0.01),且观察组TG、LDL-C水平低于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比较

2.2 左髋、股骨颈及腰椎骨密度比较 治疗前,2组股骨颈、左髋及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比,治疗24周后观察组股骨颈、左髋及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度升高,且观察组高于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后股骨颈、左髋及腰椎骨密度比较

3 讨 论

糖尿病患者常伴有骨密度下降,且常因胰岛素减少或胰岛素抵抗而出现脂代谢紊乱[3],而骨质疏松症患者也常伴血脂代谢异常[4],因此推测糖尿病并骨质疏松与脂代谢紊乱密切相关。随着年龄的增加,骨量丢失增加,尤其是绝经后女性雌激素水平快速下降导致骨转换加速,从而加速了骨量流失。因此,绝经后糖尿病患者更容易发生骨质疏松。程力等[5]研究表明,绝经后2型糖尿病患者常缺乏25(OH)D3。绝经后2型糖尿病合并骨质疏松患者的骨硬化蛋白水平明显升高,与股骨颈骨密度呈负相关。骨质疏松症是一个以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。糖尿病患者FPG升高、胰岛素分泌减少可加速骨代谢,导致骨量流失,所以绝经后糖尿病患者更容易发生骨质疏松。因此,治疗和预防绝经后2型糖尿病患者骨质疏松具有重要意义。

二甲双胍为双胍类口服降血糖药,具有多种作用机制,包括延缓胃肠道对葡萄糖的摄取,通过提高胰岛素的敏感性增加外周葡萄糖的利用率,抑制肝、肾过度的糖原异生。二甲双胍常用于治疗单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖型2型糖尿病患者。与胰岛素合用,可减少胰岛素用量,防止低血糖发生。与磺酰脲类降血糖药合用,可发挥协同作用。在骨组织中,二甲双胍可通过调节AMPK和ERK信号通路促进成骨细胞的增生、分化和矿化[6]。在成骨细胞分化过程中,二甲双胍可促进成骨细胞在高糖环境中Runt相关转录因子2(Runx2)和胰岛素样生长因子-1基因的表达,诱导成骨细胞的分化[7]。有研究发现,250 mg·kg-1·d-1剂量的二甲双胍可以加速大鼠颅骨缺损模型骨折部位的骨愈合和成熟组织的形成,通过激活关键调节因子AMPK发挥作用,可见二甲双胍可促进大鼠脂肪组织分化为成骨细胞[8]。骨质减少、骨质疏松和骨盐代谢紊乱是老年人和糖尿病患者的常见病症。二甲双胍可以降低骨折风险并促进骨形成。然而,二甲双胍影响骨代谢的潜在机制仍不清楚。有研究发现,二甲双胍可以通过调节AMPK-mTORC2和AKT-mTORC1信号轴促进小鼠成骨前细胞的增殖[9]。2型糖尿病患者由于骨髓间充质干细胞出现分化改变,骨密度降低,骨折风险增加,这导致分化平衡从骨形成(成骨)转向脂肪细胞发育(脂肪形成),常用的抗糖尿病药物二甲双胍可激活成骨转录因子Runx2,可抑制脂肪生成,改善骨骼健康。有研究发现,在多能骨髓间充质干细胞中观察到二甲双胍的抗成脂作用,其中二甲双胍可相互控制Runx2和成脂转录因子PPARγ的活性,从而抑制成脂,这些效应可能与AMPK激活无关,而是通过抑制mTOR/p70S6K信号通路[10]。在糖尿病预防计划结果研究(DPPOS)第12年,1 367名参与者进行了双能X射线吸收扫描,结果发现,与安慰剂组相比,二甲双胍组股骨颈骨密度较高[11]。另有研究表明,在动物模型中,二甲双胍可以改善骨密度,降低2型糖尿病对体质量的影响[12]。Molinuevo等[13]发现,在体内和体外给药二甲双胍均可增加骨髓祖细胞的碱性磷酸酶活性、I型胶原合成、骨钙素表达和细胞外钙沉积,还可明显激活未分化骨髓祖细胞中的AMPK;在体内,二甲双胍可增强成骨细胞特异性转录因子Runx2/Cbfa1的表达和AMPK的激活,且具有时间依赖性;此外,二甲双胍治疗可刺激糖尿病大鼠的骨病变再生。体外实验中,二甲双胍可部分抑制罗格列酮对骨髓祖细胞的成脂作用,表明了二甲双胍在体内和体外均具有成骨作用,可能是通过Runx2/Cbfa1和AMPK激活介导的。Gao等[14]研究发现,双侧卵巢切除术引起骨密度和骨质量降低的大鼠在二甲双胍(50 mg·kg-1·d-1和100 mg·kg-1·d-1)治疗后得到明显改善,这种作用可能通过诱导成骨细胞标志物核心结合因子a1和低密度脂蛋白受体相关蛋白5的调节机制调节骨髓细胞发育,表明二甲双胍对双侧卵巢切除术后大鼠的骨质流失具有直接的抑制作用。

本研究结果显示,观察组治疗24周后股骨颈、左髋及及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度均高于对照组,TG、LDL-C水平低于对照组,表明二甲双胍不仅可以调控绝经后糖尿病患者的血脂,还可以提高骨密度,进而降低骨质疏松发生风险,是绝经后糖尿病患者药物治疗的较理想选择。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。