转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病生物标志物的研究进展

黎铸 秦俭 罗素新 黄毕

[基金项目：重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划（NO.0184）

通信作者：黄毕，E-mail：huangbi120@163.com]

【摘要】转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是一种浸润性心肌病，近年来越来越受到重视。由于临床表现缺乏特异性，ATTR-CM的误诊率和漏诊率均较高。随着对该疾病的重视及研究的深入，近年来对ATTR-CM的认识取得了一定的进展。生物标志物对疾病的诊断具有重要价值，虽然目前尚无ATTR-CM特异性的生物标志物，但一些生物标志物已被证实和ATTR-CM相关，对ATTR-CM的辅助诊断具有一定的价值。现综述近年来与ATTR-CM相关的生物标志物的进展。

【关键词】转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病；生物标志物；视黄醇结合蛋白；非天然甲状腺素；多肽探针；神经丝轻链

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Biomarkers in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy

LI Zhu，QIN Jian，LUO Suxin，HUANG Bi

（Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

【Abstract】Transthyretin amyloid cardiomyopathy （ATTR-CM） is an infiltrative cardiomyopathy，and recently more attention has been paid on it. Due to the lack of specificity of clinical manifestations，there remains substantial delay between initial symptoms and diagnosis. The understanding of ATTR-CM has made some progress with the attention to the disease in recent years. Biomarkers are of great value in the diagnosis of diseases. Although there is lack of specific biomarker for ATTR-CM at present，some biomarkers have been confirmed to be related to ATTR-CM and have certain value in the auxiliary diagnosis of ATTR-CM. This article reviews the recent progress of biomarkers related to ATTR-CM.

【Key words】Transthyretin amyloid cardiomyopathy; Biomarkers; Retinol-binding protein; Nonnative transthyretin; Peptide probes; Neurofilament light chain

转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）是一种由于转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉积引起的浸润性心肌病。TTR主要由肝脏产生，负责转运甲状腺素和视黄醇。正常情况下TTR为可溶性四聚体，不会形成淀粉样纤维。当衰老或TTR基因单个核苷酸发生突变时，四聚体状态的TTR解离为单体，错误折叠为淀粉样纤维沉积于组织中导致淀粉样变，心脏受累时称为ATTR-CM。ATTR-CM分为野生型（wild-type  transthyretin amyloidosis，ATTRwt）和遗传突变型（mutated transthyretin amyloidosis，ATTRm），前者是由于衰老导致ATTR沉积，后者由TTR基因突变所致。ATTR-CM临床表现缺乏特异性，可表现为心室肥厚、心力衰竭和心律失常等心血管疾病常见症状，其他非心血管系统的症状包括腕管综合征、椎管狭窄和外周神经病变等。

由于ATTR-CM的临床表现缺乏特异性，既往对该疾病的认识不足，常常导致漏诊、误诊或延迟诊断。近年来ATTR-CM越来越受到重视，相关共识对该疾病的筛查和诊断也提出了规范的流程[1]，对ATTR-CM诊断、危险分层与预后相关的生物标志物也取得了一定的进展[2]。现就近年来ATTR-CM相关的生物标志物的进展做一综述。

1  常规心力衰竭生物标志物

脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌钙蛋白是心力衰竭相关的标志物。在ATTR-CM患者中，BNP（NT-proBNP）的升高可能与淀粉样物质沉积在间质使心脏舒张功能下降导致心肌细胞充盈压升高有关，一定程度上也可作为心肌淀粉样变浸润程度的替代指标[3]。有研究显示，和非ATTR-CM导致的心力衰竭患者相比，ATTR-CM所致的心力衰竭患者NT-proBNP水平升高更明显[4]，其变化水平也和ATTR-CM患者的预后相关[5]。

与BNP（NT-proBNP）类似，肌钙蛋白在心脏淀粉样变患者中也常常升高，但不同类型的心脏淀粉样变升高特点不同。一项研究[6]评估了高敏肌钙蛋白T（high sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）在鉴别不同类型心脏淀粉样变中的价值，该研究检测了96例心脏淀粉样变患者[40例ATTRwt、33例ATTRm和23例轻链型淀粉样变性（amyloid light chain， AL）]和91例心肌病和经活检证实无淀粉样变的对照组的血清hs-cTnT水平。结果显示，各种心脏淀粉样变组的hs-cTnT水平中位数均高于正常对照组，其中AL组最高（0.073 ng/mL），其次为ATTRwt组（0.048 ng/mL），最低为ATTRm组（0.032 ng/mL）[6]。此外，有研究[7]發现，与BNP比较，hs-cTnT与心肌TTR沉积的相关性更好，这些生物标志物可综合评估ATTR患者中TTR的沉积程度。

由于BNP（NT-proBNP）和肌钙蛋白在心脏淀粉样变患者中常升高，这两个生物标志物常常被纳入ATTR-CM风险评分系统[8-9]。Mayo诊所对360例诊断为ATTRwt的患者以肌钙蛋白T 0.05 ng/mL和NT-proBNP 3 000 pg/mL为切点值建立了ATTRwt的风险评分系统，将患者分为三组，第一组两个生物标志物都在切点值以下，第二组两个生物标志物之一在切点值以上，第三组两个生物标志物都在切点值以上[10]。三组患者4年后的中位存活率分别为57%、42%和18%[10]，提示肌钙蛋白和NT-proBNP结合可为患者的提供预后信息。由于淀粉样变也常累及肾脏，Gillmore等[11]将NT-proBNP和估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）构建风险评估系统，该系统来源于英国的869例ATTR-CM患者，结合NT-proBNP和eGFR将患者分为三组，一组为NT-ProBNP≤3 000 ng/L和eGFR≥45 mL/min（Ⅰ期），第二组为仅满足其中之一（Ⅱ期），第三组为NT-ProBNP＞3 000 ng/L且eGFR＜45 mL/min（Ⅲ期）。结果显示，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的中位生存期分别为69、47和24个月[11]。最近，日本学者报道，包括hs-cTnT、BNP和eGFR三个指标在内的评分系统可作为日本ATTRwt患者疾病进展、疗效和预后的评估[12]。这些风险评分的优点是方法简便，采用常规的化学发光法检测血液标本即可实现，易于推广，且可动态评估不同阶段患者的预后，目前ESC指南也推荐将NT-proBNP和肌钙蛋白作为ATTR-CM患者疾病进展的指标[13]，但这些评分系统由于变量少，可能受个体化影响，预测效能有限。

2  TTR

TTR是一种在肝脏合成的同源四聚体蛋白，其主要功能是转運甲状腺素和视黄醇。ATTR的主要发病机制是TTR四聚体不稳定并解离成单体后错误折叠，聚集形成淀粉样纤维沉积到组织中。因此，循环中的TTR值可作为ATTR-CM活动程度和治疗反应的间接标志物。

目前可采用ELISA法及免疫比浊法测定血清TTR值，正常血清TTR范围为18～45 mg/dL，结果可能会受营养状况、肝肾功能、皮质类固醇治疗和慢性炎症的影响。在116例经活检证实的ATTRwt患者中，比较了基线TTR值≥18 mg/dL和＜18 mg/dL患者的生存时间，前者的中位生存期为4.1年，后者为2.8年，提示较低的TTR水平与ATTRwt预后不良有关[14]。此外，研究也显示，较低的TTR水平与心力衰竭的发生风险增高相关。Greve等[15]分析了哥本哈根16 967例研究对象低TTR水平与发生心力衰竭的相关性，发现TTR水平低的人群发生心力衰竭的相对风险增加40%～60%，在这些人群中，与ATTRwt和健康人群相比，ATTRm患者的血浆TTR值较低。

药物治疗也会影响ATTR-CM患者循环中的TTR水平，且不同机制的药物对TTR的影响也不同。通过小干扰RNA治疗ATTR-CM后患者血浆TTR水平的中位数下降了81%[16]。Patisiran是阻止TTR蛋白翻译的药物，和小干扰RNA相似也可以导致循环中TTR水平降低[16]。相比而言，目前常用的氯苯唑酸是一类稳定TTR的药物，通过结合到TTR蛋白中的甲状腺激素结合部位防止TTR四聚体解离，因此会增加循环中TTR的水平。一项研究[17]评估了72例ATTR-CM患者接受氯苯唑酸治疗的TTR水平，发现平均TTR值增加了34.5%。此外，对一种新型的TTR稳定剂acoramidis进行的二期临床试验[18]也显示，49例ATTR-CM患者（38例ATTRwt和11例ATTRm）治疗28 d后低剂量组的TTR增加了36%，高剂量组的TTR增加了51%。

与传统心力衰竭标志物相比，血浆TTR水平因直接和ATTR-CM疾病发生相关，具有较高的特异性。其次，血浆TTR水平受其他心脏疾病的干扰程度较小，且目前的研究显示血浆TTR水平与ATTR-CM患者的预后和心力衰竭的发生有较为确切的关系，可用于ATTR-CM患者治疗效果的评估。但对于并存肝肾功能损害、慢性炎症或接受皮质醇治疗的患者，血浆TTR水平情况可能会受到影响。此外，商品化的血浆TTR检测试剂盒目前尚未在临床广泛使用。

3  视黄醇结合蛋白4

视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）在肝脏和脂肪组织中合成，从尿液中排出，主要功能是转运视黄醇或维生素A，具有稳定TTR四聚体的功能，目前可通过试剂盒采用ELISA法测定血清中的RBP4。TTR基因突变会引起RBP4与视黄醇解离，导致尿中RBP4排出增多，从而使血清浓度降低。通过全表型组关联分析发现，RBP4和TTR基因存在关联，共同影响ATTR的临床表型[19]。此外，研究还发现，RBP4还可能与发病年龄相关。Santos等[20]对318例ATTR患者进行了包括RBP4在内的多种基因的单核苷酸多态基因分型，结果发现RBP4的4个单核苷酸多态变异与ATTR的发病年龄相关，其中2个与晚发相关，2个与早发相关。Arvanitis等[21-22]评估了RBP4作为ATTR-CM生物标志物的可行性，比较了27例ATTRm和47例对照人群的RBP4水平，发现ATTRm患者的血清RBP4水平低于对照组[21]，在另一组相似的队列中也得出了相同的结论[22]。最近有研究[23]显示，RBP4水平可作为ATTR患者的筛查标志物，有助于早期识别无临床症状的患者。与循环TTR相似，RBP4可能也是ATTR-CM的标志物，它的潜在优势可能在于早期识别临床无症状患者。但和TTR类似，商品化的试剂盒尚未在临床广泛应用，且检测费用也较高，限制了其广泛开展。

4  非天然转甲状腺素和多肽探针

转甲状腺素四聚体解离成单体时发生错误折叠和聚合，形成包括寡聚体和淀粉样纤维在内的一系列聚集结构，这些物质统称为非天然转甲状腺素（nonnative transthyretin，NNTTR）。目前可通过双抗体夹心ELISA法测定血浆NNTTR值，这种新的试验通过反复加热和冷却单体TTR来诱导NNTTR产生，并用他们来配置特定抗体。最近有一项研究[24]探讨了NNTTR在V30M TTR携带者和野生型TTR非携带者中作为诊断和预后的生物标志物的可能性。该研究发现，大多数V30M TTR携带者在症状出现前即能检测到血浆NNTTR水平的增高，而在使用氯苯唑酸治疗后NNTTR水平显著降低[24]，但NNTTR的直接检测方法有一定的局限性，特别是淀粉样变患者的NNTTR的动态变化和相互转化可能导致空间构型的变化，从而使检测困难[25]。目前正在尝试使用多肽探针间接测量NNTTR。Schonhoft等[26]开发了一种多肽探针，可有效结合在TTR错误折叠的位点中，因此，无论TTR基因型如何，这些多肽探针都可以定量测定NNTTR[26]。通过对32例ATTR患者使用多肽探针检测发现，原发性神经病表型患者NNTTR增加[26]。在15例葡萄牙V30M ATTR多发性神经病患者中，氯苯唑酸治疗1年后使用多肽探针发现NNTTR显著下降[26]。和其他生物标志物相比，NNTTR可通过多肽探针直接和间接定量，其特异性较高，但受TTR稳定剂的影响[27]。目前该检测方法尚处于科研阶段，费用较高，如何在临床中应用推广还需要更多的研究。

5  神经丝轻链

神经丝是神经元轴突的主要组成部分，神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）是三种主要的神经丝成分之一。NfL可采用ELISA法测定，其抗体多来自于和大鼠、牛的神经丝轻链产生的交叉反应。最近，有研究评估了心脏淀粉样变和NfL之间的相关性。一项对17例ATTRm患者与健康对照的研究[28]发现，ATTRm病例中NfL的平均值明顯高于对照组。在另一项研究中，Loser等[29]对比了14例有症状和6例无症状的TTR突变的多发性神经病患者的NfL水平，发现有症状的患者NfL水平显著高于无症状的患者，且NfL水平和神经病变损害评分相关，可作为淀粉样变早期诊断的指标，多个相关研究[30-32]也得出了相同的结论。此外，APOLLO试验发现，伴有多发性神经病的ATTRm患者NfL水平较健康对照高4倍，使用patisiran治疗18个月后NfL水平及神经病变损害评分均显著下降[33]。这些结果提示神经丝轻链和ATTR的相关性，可能成为检测多发性神经病、早期诊断ATTR及监测疾病进展的生物标志物。然而，目前对NfL的研究主要集中在ATTR神经病变，NfL在ATTR-CM中的作用及NfL可否作为ATTR-CM的生物标志物尚不清楚。

6  血清游离轻链

AL和ATTR是心脏淀粉样变最常见的两种类型。血清游离轻链（serum free light chain，sFLC）检测有助于区分这两种类型。人类抗体由两条重链和两条轻链组成，轻链包括kappa和lambda，而sFLC可检测kappa和lambda的数量以及它们的相对比例，异常的kappa/lambda比值可能提示AL[34]。因此，sFLC对于淀粉样变的初始筛查是必不可少的环节。由于采用化学法和免疫固定电泳即可实现血和尿的轻链筛查，因此临床应用方便。正常的sFLC水平对AL淀粉样蛋白的阴性预测值为89%，sFLC阴性需进一步排查ATTR-CM[35-36]。此外，异常的sFLC水平不能可靠地区分AL和ATTR-CM，需要进行组织活检[34]。虽然sFLC水平的异常主要见于AL，但部分ATTR-CM患者也存在sFLC升高和/或kappa/lambda比值异常，如合并存在单克隆免疫球蛋白病[37]。一项回顾性研究[37]分析226例经活检证实的ATTR-CM患者（155例ATTRwt和71例ATTRm），39%的ATTRwt和49%的ATTRm患者伴有单克隆免疫球蛋白病。此外，sFLC由肾脏排出，在慢性肾脏病患者中sFLC也可能升高[38]。因此，需综合患者的临床疾病，结合其他相关检查明确sFLC的临床意义。

7  结语

ATTR-CM近年来被高度重视，生物标志物在ATTR-CM的筛查、诊断和预后评估中起着重要作用。虽然传统的心力衰竭生物标志物如利钠肽和肌钙蛋白已作为ATTR-CM患者风险评估模型的因素，但它们并不是ATTR-CM的特异性生物标志物。越来越多的证据显示，TTR、RBP4、NNTTR等可能是ATTR-CM特有的生物标志物。与传统心力衰竭标志物相比，他们与ATTR-CM的关系更紧密，特异性更高，受其他心脏疾病的影响更小，这些特异性标志物的发现有利于降低疾病的漏诊率和误诊率，对疾病的早期诊断及预后评估有重要意义，但这些标志物目前尚未在临床广泛应用，需要更多临床和基础研究进一步明确这些生物标志物对于ATTR-CM诊断、治疗及预后评估的作用。

参 考 文 献

[1] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中华心血管病杂志编辑委员会. 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志，2021，49（4）： 324-332.

[2] Castiglione V，Franzini M，Aimo A，et al. Use of biomarkers to diagnose and manage cardiac amyloidosis[J]. Eur J Heart Fail，2021，23（2）：217-230.

[3] Lehrke S，Steen H，Kristen AV，et al. Serum levels of NT-proBNP as surrogate for cardiac amyloid burden：new evidence from gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance imaging in patients with amyloidosis[J]. Amyloid，2009，16（4）：187-195.

[4] Vergaro G，Aimo A，Campora A，et al. Patients with cardiac amyloidosis have a greater neurohormonal activation than those with non-amyloidotic heart failure[J]. Amyloid，2021，28（4）：252-258.

[5] Law S，Petrie A，Chacko L，et al. Change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide at 1 year predicts mortality in wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. Heart，2022，108（6）：474-478.

[6] Takashio S，Yamamuro M，Izumiya Y，et al. Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis[J]. ESC Heart Fail，2018，5（1）：27-35.

[7] Martyn T，Saef J，Hussain M，et al. The association of cardiac biomarkers，the intensity of Tc99 pyrophosphate uptake，and survival in patients evaluated for transthyretin cardiac amyloidosis in the early therapeutics era[J]. J Card Fail，2022，28（10）：1509-1518.

[8] Perfetto F，Zampieri M，Fumagalli C，et al. Circulating biomarkers in diagnosis and management of cardiac amyloidosis：a review for internist[J]. Intern Emerg Med，2022，17（4）：957-969.

[9] Oghina S，Josse C，Bézard M，et al. Prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and high-sensitivity troponin T levels in the natural history of transthyretin amyloid cardiomyopathy and their evolution after tafamidis treatment[J]. J Clin Med，2021，10（21）：4868.

[10] Grogan M，Scott CG，Kyle RA，et al. Natural history of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis and risk stratification using a novel staging system[J]. J Am Coll Cardiol，2016，68（10）：1014-1020.

[11] Gillmore JD，Damy T，Fontana M，et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis[J]. Eur Heart J，2018，39（30）：2799-2806.

[12] Nakashima N，Takashio S，Morioka M，et al. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan[J]. ESC Heart Fail，2022，9（3）：1731-1739.

[13] Garcia-Pavia P，Bengel F，Brito D，et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. Eur J Heart Fail，2021，23（6）：895-905.

[14] Hanson J，Arvanitis M，Koch CM，et al. Use of serum transthyretin as a prognostic indicator and predictor of outcome in cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin[J]. Circ Heart Fail，2018，11（2）：e004000.

[15] Greve AM，Christoffersen M，Frikke-Schmidt R，et al. Association of low plasma transthyretin concentration with risk of heart failure in the general population[J]. JAMA Cardiol，2021，6（3）：258-266.

[16] Adams D，Gonzalez-Duarte A，O'Riordan WD，et al. Patisiran，an RNAi therapeutic，for hereditary transthyretin amyloidosis[J]. N Engl J Med，2018，379（1）：11-21.

[17] Falk RH，Haddad M，Walker CR，et al. Effect of tafamidis on serum transthyretin levels in non-trial patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. JACC CardioOncol，2021，3（4）：580-586.

[18] Judge DP，Heitner SB，Falk RH，et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2019，74（3）：285-295.

[19] de Lillo A，de Angelis F，di Girolamo M，et al. Phenome-wide association study of TTR and RBP4 genes in 361，194 individuals reveals novel insights in the genetics of hereditary and wildtype transthyretin amyloidoses[J]. Hum Genet，2019，138（11-12）：1331-1340.

[20] Santos D，Coelho T，Alves-Ferreira M，et al. Variants in RBP4 and AR genes modulate age at onset in familial amyloid polyneuropathy （FAP ATTRV30M）[J]. Eur J Hum Genet，2016，24（5）：756-760.

[21] Arvanitis M，Simon S，Chan G，et al. Retinol binding protein 4（RBP4） concentration identifies V122I transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Amyloid，2017，24（sup1）：120-121.

[22] Arvanitis M，Koch CM，Chan GG，et al. Identification of transthyretin cardiac amyloidosis using serum retinol-binding protein 4 and a clinical prediction model[J]. JAMA Cardiol，2017，2（3）：305-313.

[23] Kontorovich AR，Abul-Husn NS. Retinol binding protein 4 as a screening biomarker for hereditary TTR amyloidosis in African American adults with TTR V142I[J]. J Card Fail，2021，27（9）：1020-1022.

[24] Jiang X，Labaudinière R，Buxbaum JN，et al. A circulating，disease-specific，mechanism-linked biomarker for ATTR polyneuropathy diagnosis and response to therapy prediction[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2021，118（9）：e2016072118.

[25] Childers MC，Daggett V. Edge strand dissociation and conformational changes in transthyretin under amyloidogenic conditions[J]. Biophys J，2020，119（10）：1995-2009.

[26] Schonhoft JD，Monteiro C，Plate L，et al. Peptide probes detect misfolded transthyretin oligomers in plasma of hereditary amyloidosis patients[J]. Sci Transl Med，2017，9（407）：eaam7621.

[27] Hood CJ，Hendren NS，Pedretti R，et al. Update on disease-specific biomarkers in transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Curr Heart Fail Rep，2022，19（5）：356-363.

[28] Luigetti M，di Paolantonio A，Guglielmino V，et al. Neurofilament light chain as a disease severity biomarker in ATTRv：data from a single-centre experience[J]. Neurol Sci，2022，43（4）：2845-2848.

[29] Loser V，Benkert P，Vicino A，et al. Serum neurofilament light chain as a reliable biomarker of hereditary transthyretin-related amyloidosis－A Swiss reference center experience[J]. J Peripher Nerv Syst，2023，28（1）：86-97.

[30] Maia LF，Maceski A，Concei??o I，et al. Plasma neurofilament light chain：an early biomarker for hereditary ATTR amyloid polyneuropathy[J]. Amyloid，2020，27（2）：97-102.

[31] Cheng X，Su Y，Wang Q，et al. Neurofilament light chain predicts risk of recurrence in cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhage[J]. Aging （Albany NY），2020，12（23）：23727-23738.

[32] Louwsma J，Brunger AF，Bijzet J，et al. Neurofilament light chain，a biomarker for polyneuropathy in systemic amyloidosis[J]. Amyloid，2021，28（1）：50-55.

[33] Ticau S，Sridharan GV，Tsour S，et al. Neurofilament light chain as a biomarker of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis[J]. Neurology，2021，96（3）：e412-e422.

[34] Maurer MS，Bokhari S，Damy T，et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Circ Heart Fail，2019，12（9）：e006075.

[35] Kagan J，Cabanero M，Wieczorek R，et al. Can serum free light chains be used for the early diagnosis of monoclonal immunoglobulin-secreting B-cell and plasma-cell diseases？[J]. Fed Pract，2016，33（suppl 5）：36S-39S.

[36] Gillmore JD，Maurer MS，Falk RH，et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis[J]. Circulation，2016，133（24）：2404-2412.

[37] Phull P，Sanchorawala V，Connors LH，et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in systemic transthyretin amyloidosis（ATTR）[J]. Amyloid，2018，25（1）：62-67.

[38] Hoffman JE，Sultan MB，Gundapaneni B，et al. Free light-chain levels in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy in ATTR-ACT[J]. Blood，2021，138 （Supple 1）：3787.

收稿日期：2023-02-09