线粒体氧化应激在心房颤动电重构机制中的研究进展

王洪伟 王贺 卢明凯 陈玉善 关怀敏 解金红

[基金项目：国家自然科学基金面上项目（ 81473508） ；河南省自然科学基金（ 212300410370）

通信作者：解金红，E-mail：xiejinhong01@ 163. com]

【摘要】线粒体是心肌细胞的发电厂，为心肌细胞的各项活动提供能量，心肌细胞中线粒体的含量较为丰富。近年来越来越多的研究表明，心脏电重构是心律失常的电基础。线粒体发生氧化应激时，线粒体的结构和功能发生改变，引起心房肌细胞的离子通道和缝隙连接通道发生改变，从而导致心房电重构。因此，心房肌细胞线粒体氧化应激在心房电重构过程中发挥着重要作用。

【关键词】心房颤动；线粒体；氧化应激；电重构

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Research Progress of Mitochondrial Oxidative Stress in the Mechanism of

Electrical Remodeling of Atrial Fibrillation

WANG Hongwei[1，2]，WANG He[2]，LU Mingkai[1]，CHEN Yushan[2]，CARING Min[3]，XIE Jinhong[3]

（1.Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，Henan，China；2.Shenzhen Third People's Hospital，Shenzhen 518112，Guangdong，China;3.Third Ward，Department of Cardiology，Zhengzhou 450000，Henan，China;4.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Cardiac Center，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，Henan，China）

【Abstract】Mitochondria are the power plant of cardiomyocytes，providing energy for the activities of cardiomyocytes. The content of mitochondria in cardiomyocytes is relatively rich. In recent years，more and more studies have shown that electrical heart remodeling is the electrical basis of arrhythmia. When oxidative stress occurs in mitochondria，the structure and function of mitochondria are changed，causing changes in ion channels and gap junction channels of atrial myocytes，thus leading to atrial electrical remodeling. Therefore，oxidative stress of atrial myocyte mitochondria plays an important role in the process of atrial electroremodeling.

【Key words】Atrial fibrillation;Mitochondrion;Oxidative stress;Electrical remodeling

心房顫动（atrial fibrillation，AF）是一种临床上较为常见的快速心律失常。其发病率持续增加，过去的50年AF大约增加了350%，占世界总人口的1%～2%。随着诊疗水平的提升，心血管相关疾病的发病率及病死率整体上有所下降，但AF的发病率和患病率仍处于上升趋势，人口老年化、肥胖、高血压等危险因素都是其患病率上升的因素[1]。而中国35岁以上人群中，AF的患病率约为0.7%，且随年龄增加AF的患病率也随之增加，在80岁以上的人群中，AF的患病率为7.5%[2]。AF严重影响患者的生活质量、加剧患者心力衰竭，增加心脏骤停和脑卒中的风险，是患者死亡的重要原因[3]。近年来越来越多的研究[4-6]证实，线粒体氧化应激通过影响心房电重构参与AF的发生和维持。现就线粒体氧化应激对AF心房电重构的机制研究进行综述。

1  活性氧产生和对线粒体功能的影响

1.1  活性氧的来源

心脏中的活性氧（reactive oxygen，ROS）主要来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nico-tinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶和线粒体，其主要通过以下5种方式产生ROS[7]：（1）NADPH氧化酶是一种膜结合酶，通过催化O2与携带电子供体的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或NADPH相互反应形成超氧阴离子O2·-；（2）黄嘌呤氧化酶通过催化黄嘌呤/次黄嘌呤的氧化并产生O2·-；（3）内皮细胞型一氧化氮合酶通过参与二氢叶酸的催化生成四氢叶酸，生成O2·-；（4）NO引导半胱氨酸残基通过共价修饰，在NO和O2·-共同作用下生成更具氧化作用的氧化分子；（5）线粒体在氧化呼吸过程中通过消耗O2产生ATP的同时也会产生一定量的O2·-等副产物。

1.2  线粒体氧化应激产生的ROS对线粒体结构和功能的影响

线粒体内的氧化呼吸链受损，电子传递链受阻，线粒体电子泄漏增加导致线粒体内ROS产生增多[6]。生理情况下，线粒体通透性转变通道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）通过逆向性开放有效缓解线粒体阳离子和ROS的蓄积。病理情况下，线粒体发生氧化应激产生过多的ROS时mPTP顺向持续性开放能进一步诱发ROS的释放[8]。此外，线粒体氧化应激产生过量的超氧自由基（O2*?）通过激活线粒体内膜阴离子通道引起线粒体膜电位去极化；同时过量的超氧自由基（O2*?）还可通过损耗由NADPH介导ROS的抗氧化能力，造成ROS进一步释放出线粒体[9]。

2  线粒体氧化应激与心房电重构的关系

AF是临床上常见的心律失常，其发生的本质是心房组织发生局灶异位电活动和折返。心房电、结构重构是AF发生和维持的基础，线粒体氧化应激通过延长心房肌细胞动作电位时程（action potential duration，APD）引起心房肌细胞发生早期后除极和延迟后除极，二者通过使心房肌细胞膜电位发生振荡，导致局灶异位电活动异常，触发AF[6]。此外，线粒体氧化应激通过缩短心房组织的APD，导致心房组织除极化和复极化均一性失调，促进心房组织折返机制的形成，从而维持AF[10]。尽管线粒体氧化应激与AF的发生和維持密切相关，但线粒体氧化应激产生的ROS是如何引起AF电重构的分子机制尚未十分明确。但近年来的研究发现氧化应激通过调节钙、钠、钾离子通道和心肌细胞间的缝隙连接（gap junction，GJ）参与对AF电重构的机制调控[6]。

2.1  线粒体氧化应激对钙离子通道的调节参与心房电重构

细胞内钙离子是细胞生物活动的重要信号传导分子，细胞质中的钙离子作为信号传导通路中的第二信使参与调节信号传导通路中包括蛋白激酶A、蛋白激酶C、Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）在内的蛋白酶系统的活性影响心肌细胞信号的传导，最终影响心房肌细胞的电重构。有研究发现线粒体氧化应激产生的ROS可通过激活CaMKⅡ，催化激活的CaMKⅡ通过磷酸化激活CaV1.2亚单位，激活心房肌细胞膜上的L型钙离子通道，导致细胞外Ca2+内流增加，内流增加的Ca2+诱导心肌细胞肌浆网（sarcoplasmic reticulum，RS）内Ca2+释放；此外，研究者在AF的患者心房肌细胞中观察到氧化磷酸化激活的CaMKⅡ可通过介导心房肌细胞RS上兰尼定受体2（ryanodine receptor type 2，RYR2）磷酸化过程，从而形成钙瞬变和钙火花，但有研究[11]在给予CaMKⅡ拮抗剂KN-93后心肌细胞内RS中Ca2+外漏的程度并不能明显下降，这一发现表明线粒体氧化应激激活的CaMKⅡ并不是心肌细胞RS内Ca2+泄漏的唯一途径。同时，有研究表明线粒体发生氧化应激时线粒体合成ATP的能力受阻，ATP合成减少导致心房肌细胞膜上钠钙交换体（sodium calcium exchanger，NCX）活动受阻的同时还能逆向激活NCX，逆向激活的NCX以钠钙3∶1产生阳离子内向电流；此外，线粒体氧化应激ATP合成受阻，细胞能量供应不足，舒张期心肌细胞肌浆网膜上的Ca2+-ATP酶2a（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a，SERCA2a）活动功能下降，导致舒张期钙超载[11-12]。另外，有研究者[13]研究发现线粒体氧化应激产生的ROS还能直接影响心房肌细胞膜上的L型钙离子通道蛋白。综上，线粒体氧化应激产生的ROS通过协同调节心肌细胞膜上L型钙离子通道、NCX及心肌细胞RS上RYR2、SERCA2a促进心房肌细胞内钙超载，最终导致心房肌细胞APD延长和延迟后除极的发生，触发AF。

心房肌细胞的线粒体是心房肌细胞内钙库之一，胞浆中的钙离子主要经由线粒体膜上的钙离子单向转运体转运至线粒体基质中，而线粒体基质内的钙离子则主要通过线粒体钠钙转运体、线粒体通透性转变通道及钙离子反向转运体介导转运至胞浆中，以上4个离子通道蛋白共同维持心房肌细胞中线粒体内Ca2+平衡[14]。有研究者发现心房组织中Ca2+异常与线粒体氧化应激、心肌舒缩功能障碍及AF密切相关，心房电重构过程中大量的Ca2+进入线粒体基质通过激活mPTP导致线粒体氧化应激产生ROS的量增加；同时，线粒体基质内增多的Ca2+可通过抑制线粒体膜上K+-H+交换体，激活触发线粒体膜上KCa和mitoKATP通道，三者相互协同促进线粒体内K+内流增加，导致线粒体水肿；此外，有研究证实线粒体内钙超载，还可通过大量激活ATP水解酶，加速ATP的水解。线粒体内的Ca2+还是多种核酶的激活剂，核酶激活后导致线粒体DNA损伤，影响线粒体功能[15-17]。AF时，心房肌细胞外Ca2+内流，内流的Ca2+促进RS内Ca2+释放，导致胞浆中钙超载，钙超载可直接作用心肌细胞膜上的离子通道；另外，胞浆中钙超载还能促进胞浆中Ca2+转运至线粒体基质中，导致线粒体基质内钙超载，线粒体基质中Ca2+浓度异常升高促进一氧化氮（NO*-）的产生，而NO*-可抑制线粒体氧化呼吸链上氧化呼吸复合物Ⅳ的活性；同时，NO*-还可减弱氧化呼吸链上细胞色素C介导的氧化呼吸反应[18-19]；综上，线粒体氧化应激产生的ROS可导致心房肌细胞钙超载诱发AF；而AF也会导致心房肌细胞胞浆中钙超载影响线粒体内Ca2+平衡，诱导线粒体氧化应激产生过量ROS，二者互为因果，造成恶性循环。

2.2  线粒体氧化应激对钠离子通道的调节参与AF电重构

晚钠离子通道蛋白重构是心房肌细胞电重构早期后除极过程中的重要组成成分，晚钠离子通道蛋白属于一种电压门控离子通道，电压门控钠离子通道主要由α蛋白亚基和辅助性β蛋白亚基共同组成，其中β蛋白亚基主要功能是参与电压门控钠离子通道蛋白活性的调节；而晚钠离子通道蛋白α蛋白亚基的蛋白表达形式主要是NaV1.5，其通过加速动作电位0期除极的过程，影响心房的电传导速度[20]；此外，有研究发现电压门控钠离子通道蛋白α蛋白亚基还与心脏的GJ密切相关，过量的ROS介导CaMKⅡ信号传导通路激活晚钠电流（INa-late），激活的晚钠离子通道蛋白通过激活细胞膜上钠氢交换体（sodium-hydrogen exchanger，NHE）从而造成心肌细胞内钠离子内流增加；此外，有研究表明，氧化应激激活的CaMKⅡ途径可通过损伤心脏的GJ，增加心肌细胞对钠离子的渗透性，二者相互协同，造成心房肌细胞内钠离子蓄积，导致心房肌细胞APD延长和心房肌细胞早期后除极，最终诱发AF[21-23]。折返机制是AF的重要维持机制，晚钠离子通道蛋白中的α蛋白亚基NaV1.5被磷酸化激活在其中起着重要作用，有研究发现线粒体氧化应激产生的ROS通过磷酸化蛋白激酶C，催化NaV1.5磷酸化，致使INa-late增加，导致心房组织原本除极、复极化顺序和速度发生改变，最终形成折返，参与心房肌细胞电重构[24-25]。综上所述，线粒体氧化应激通过调节离子通道蛋白NaV1.5的表达和活性，触发和维持AF，参与AF心房电重构。

2.3  线粒体氧化应激对钾离子通道的调节参与AF电重构

钾离子电流是心房肌细胞动作电位的重要组成部分，钾离子通道蛋白通常可分为门控调节的钾离子通道蛋白（KV）和非门控钾离子通道蛋白（Kir）[26]。有研究表明，线粒体氧化应激及其它途径产生的ROS既可抑制KV通道蛋白的转录，还能通过蛋白激酶A、蛋白激酶C信号传导通路磷酸化修饰KV通道的蛋白，调节KV离子流；同时，有研究者证实，心肌细胞膜上KCNQ1（KV7.1）蛋白通道的蛋白亚基中的Cys445被S-亚硝基修饰后，可增强缓慢激活延迟整流钾离子电流（IKs），IKs增强可缩短心房肌细胞的APD，导致心房组织异位局灶电活动形成，触发AF的“扳机点”，最终增加AF的易感性。此外，有研究发现，线粒体氧化产生的NO*-可通过抑制KV4.3蛋白通道调节KV影响心房肌细胞复极化，延长心房肌细胞的动作电位时程；同时，有研究结果证实，心房肌细胞的KV1.5蛋白通道通过被S-亚硝基化与激活的cGMP-PKG信号通路途径所阻断，KV4.3和KV1.5通道蛋白受到抑制，通过抑制超速延迟整流钾离子电流（IKur），导致心房肌细胞的绝对不应期和动作电位时程延长，心房组織的复极化离散度增加，形成许多大小不等的折返环，最终诱发和维持AF的发生[27-28]。

心房肌细胞的细胞膜和线粒体膜上分别有一种对ATP敏感的钾离子蛋白通道sarcKATP和mitoKATP；病理状态下，当发生氧化应激产生时不同来源的ROS可通过诱导心肌细胞胞浆中ROS的释放导致线粒体内ROS的蓄积，最终导致ATP合成减少，ATP合成减少可通过过度激活sarcKATP通道蛋白，促进sarcKATP蛋白通道异常开放，导致心房肌细胞内的K+外流异常增加，进一步促使Awm发生除极化，最终导致心房肌细胞动作电位时程明显缩短，形成折返环，在AF维持过程中发挥着重要作用。mitoKATP蛋白通道是一种保护性钾离子蛋白通道，其主要分布于心肌细胞线粒体膜上，有研究[29]发现，当其被激活时，开放的mitoKATP蛋白通道可加速氧化呼吸链中电子的传递，同时还能促进氧化磷酸化的形成，最终保护线粒体的功能和结构，从而促进线粒体合成ATP；此外，有研究者[30]研究发现，mitoKATP蛋白通道被激活时，可减少心肌细胞内ROS的蓄积。综上，线粒体氧化应激通过对钾离子通道的调控，影响心房肌细胞动作电位，从而参与AF的发生和维持。

2.4  线粒体氧化应激对心房肌细胞GJ通道的影响参与心房电重构

GJ通道是由连接蛋白（connexin，Cx）构成的寡聚体，现在已发现人类有21种Cx，Cx40、Cx43和Cx45蛋白在心房组织中的分布较为丰富。Cx43是一种GJ蛋白亚型，其主要分布在心肌细胞的闰盘上，是心脏GJ的重要组成成分，在维持心肌细胞间正常舒缩节律、信号交流和电传导等生命过程中发挥着重要作用；Cx43于心房组织中大量表达，正常情况下，Cx43与Cx40共同构成心房肌细胞间的GJ，其是心房肌细胞间信号传递通路上重要成分[31-32]。

心房肌细胞发生线粒体氧化应激时，Cx43的结构和功能发生改变，导致心房肌细胞结构和功能的改变，重构的Cx43与AF的发生和维持密切相关。有研究者通过对AF犬予以Cx43抑制剂干预后，AF的诱发率明显下降，该实验结论证实Cx43可降低AF诱发的易感性；同时，研究者研究证实，Cx43的低表达可通过影响心房肌细胞间通道的传导参与AF的发生，其强调通过干预Cx43的表达可能成为治疗AF的新方法[33]。此外，有研究者于Cx43介导的氧化应激交感神经兴奋性增强的AF犬模型中发现，ROS清除剂可通过减轻氧化应激对心房肌细胞膜和线粒体膜上Cx43蛋白的损伤，抑制AF的诱发和维持[8，34]。

Cx45主要参与胚胎心血管早期的发育，其在成人心脏中的表达丰度较低。与Cx40与Cx43不同，Cx45敲除的动物出生后即发生死亡，因此，研究者对Cx45的研究相对较少。然而，Cx45被证明不是成年小鼠生存所必需的，但对于成年小鼠心脏中最佳的房室结传导是必需的[35]。更重要的是，由Cx40和Cx43组装的异构间隙结构似乎仅在Cx45存在时才形成，当Cx45被敲除后小鼠出现房室传导阻滞和心房停滞等进行性心房传导系统缺陷，表明Cx45在心房电传导中发挥着关键作用；此外，有研究证实，Cx45突变体引起的GJ功能障碍是多重小波折返的基础，而多重小波折返通常被认为是AF的主要发病机制，表明Cx45在AF中潜在的关键作用[31，36，37]。综上，线粒体氧化应激通过对心房肌细胞间GJ蛋白Cx40、Cx43和Cx45的表达和翻译后修饰的调控，参与AF心房电重构。

3  总结

线粒体氧化应激在AF的发生和发展中起着重要作用，当机体处于过度氧化应激时，线粒体的结构和功能受到损伤，线粒体产生大量的ROS，通过激活与氧化应激相关的蛋白分子及信号通路，进而影响心房肌细胞内多种离子通道蛋白的表达及其结构和功能。由此，线粒体氧化应激是通过调节多靶点、多通路及多种生物机制诱发和维持AF。

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收稿日期：2023-03-16