代谢相关脂肪性肝病微循环障碍与微血管系统的相关性

李安琪　赵玉强　赵佩然　王锐　杨婧

摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）被认为是一种多系统疾病，可导致多种肝外并发症，其中心血管疾病（CVD）是MAFLD患者最常见的死亡原因。MAFLD与其并发症有许多共同的代谢危险因素，通过炎症、内皮功能障碍、氧化应激、胰岛素抵抗和脂质代谢异常等机制，增加糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、静脉血栓形成等的易感性，与MAFLD的病理之间存在复杂的相互作用，促进彼此的发生。在MAFLD进展过程中，肝脏微血管的各个部分都可能发生变化，导致肝脏微循环障碍，肝内微血管紊乱和微循环功能障碍是肝外并發症发展的关键，但MAFLD仍未像其他传统风险因素一样被重视。深入了解MAFLD中微血管系统病理改变与微循环障碍之间的联系，有助于MAFLD肝外并发症的机制研究和治疗，更重要的是让MAFLD患者更加重视肝脏以外的保健治疗。关键词：代谢相关脂肪性肝病; 微血管; 微循环基金项目：黑龙江省青年科学技术专项资金项目（2020YQ05）

Research advances in the association between microcirculation disturbance and microvascular system in metabolic associated fatty liver disease

LI Anqi， ZHAO Yuqiang， ZHAO Peiran， WANG Rui， YANG Jing. （College of Basic Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

Corresponding author：YANG Jing， yangjingdx@sina.com （ORCID：0000-0003-4770-3515）

Abstract：Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is considered a multisystem disease that can lead to multiple extrahepatic complications， among which cardiovascular disease （CVD） is the most common cause of death in MAFLD patients. MAFLD and its complications share many common metabolic risk factors， which increase the susceptibility to diabetes， hypertension， atherosclerosis， and venous thrombosis through the mechanisms such as inflammation， endothelial dysfunction， oxidative stress， insulin resistance， and abnormal lipid metabolism， and there is a complex interaction between such factors and the pathology of MAFLD， thereby promoting the occurrence of each other. During the progression of MAFLD， there might be changes in various parts of the liver microvasculature， resulting in hepatic microcirculation disturbance， and intrahepatic microvascular disturbance and microcirculation dysfunction are the key to the progression of extrahepatic complications， but MAFLD has not yet been taken seriously like other traditional risk factors. An in-depth understanding of the association between pathological changes of the microvasculature and microcirculation disturbance in MAFLD will help with the mechanism research and treatment of the extrahepatic complications of MAFLD， and more importantly， help MAFLD patients pay more attention to healthcare outside the liver.

Key words：Metabolic Associated Fatty Liver Disease; Microvessels； Microcirculation

Research funding：Heilongjiang Province Excellent Young Talents Program（2020YQ05）

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一种由多系统代谢功能紊乱引起肝脏慢性损害的疾病，包括从肝脏脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等一系列疾病［1］。MAFLD的曾用名为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但有研究［2］报道，肥胖症、2型糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合征等导致的代谢功能障碍与NAFLD发展的复杂机制密切相关。因此，为了不再需要排除大量饮酒或其他慢性肝病的诊断，同时更加强调代谢功能障碍在其中的作用，一个国际专家小组［3］于2020年建议将NAFLD更名为MAFLD。

有研究［4］发现胆道损伤也会促进肝纤维化进展，可以通过K7和K9的免疫染色观察胆道损伤。在NASH发展为肝硬化后，NASH的某些组织学特征（如肝脂肪变性和气球样变性）可能会退化甚至消失，这被称为“耗竭型NASH（burned-out NASH）”［5］。

MAFLD是一种多因素疾病，与遗传、环境、代谢和应激因素相关，甚至影响肝外器官和调节途径［6］。目前MAFLD发病机制尚未阐明，“二次打击”假说曾被广为接受，近些年在此基础上又提出了“多重打击”学说，包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因素、肠道微生物群、自噬及表观遗传因素等［7］。

值得注意的是，肝内血管改变似乎在MAFLD发病过程中起着重要作用。本文就肝脏微循环系统、MAFLD中血管结构完整的微循环障碍以及肝血窦的微循环障碍的研究进展进行综述，着重分析了肝脏微血管系统的病理改变在MAFLD的发展中起重要作用的方式，最后讨论了在MAFLD进展中发生的这些变化是如何与MAFLD的病理特征相一致并可能有助于其发展。故推测，探明肝脏微循环变化可为MAFLD的病理生物学提供新见解，优化无创诊断帮助识别高危人群及早期NASH患者，为MAFLD的基础研究和临床治疗提供相关的参考。

1肝脏微循环系统

肝脏具有特殊的血液微循环，血液从肝动脉和门静脉的末端分支进入肝小叶，流经错综复杂的肝窦网络，从位于小叶中心的中央静脉流出，最后汇合到达肝静脉。肝窦构成肝脏的微循环床，它高度特化以促进所有肝功能。完整的肝脏微循环保证了血液和肝组织之间气体、营养物质和代谢物的正常交换。

肝脏内主要有两种不同的微血管结构：一种是具有完整的血管结构，由连续的血管内皮细胞排列在基底膜管腔构成，如门静脉血管；另一种结构被称为肝血窦，它是由不连续的血窦内皮细胞构成，内皮细胞上有很多窗孔，肝血窦的特殊结构有利于肝脏内营养供应和代谢产物清除［8］。肝脏内的门静脉和肝动脉是向肝脏提供血液的两个主要血管系统，这两条血管都在肝门处进入肝脏，并伴有肝胆管、淋巴管和神经。肝脏微血管亚单位的所有血管部分都是潜在的肝窦血流调节部位。除了传入和传出血管及其分支中的平滑肌细胞外，肝窦内的肝星状细胞（HSC）、肝窦内皮细胞（LSEC）和Kupffer细胞也都参与了通过肝窦的血流调节。

与胆汁淤积性肝炎和慢性病毒性肝炎不同，NASH纤维化起始于中央静脉区而非门静脉区。随着纤维化继续进展，纤维网络增厚，然后是门静脉周围纤维化，胶原纤维包裹门静脉周围的肝细胞，接着是桥接纤维化，从门静脉区到邻近的末端肝小静脉，沿着中央静脉区纤维性连接，最后甚至发生肝硬化，此时常规染色便可观察到［9］。

2血管结构完整的微血管障碍

2.1门静脉与其他慢性肝脏疾病相比，MAFLD发生门静脉高压（PHT）相关失代偿的风险更大［10］。MAFLD背景下PHT的产生机制可能是脂肪变性和气球样变导致肝脏微循环障碍［11］或肝硬化中肝窦结构严重扭曲导致的肝内血管阻力（IHVR）增加［12-13］，这是在MAFLD中特有的结构和动态变化。另外，MAFLD的肠-肝轴机制揭示肝脏和肠道微生物之间通过门静脉产生密切的双向作用［14］，PHT也通过肠-肝轴导致内脏血管扩张和病理性血管新生［15］。临床证据［16］表明，MAFLD和NASH患者的门静脉压可能在发生严重肝纤维化或肝硬化之前就轻微升高，这可能是宿主-微生物群相互作用受损所导致的［17］。新兴的肝窦稳态的观察研究将门静脉高压的物理流变学与MAFLD的病理生理学联系起来，揭示了MAFLD早期机械转导的分子机制：机械小体将细胞外物理信号与细胞骨架和细胞核关联［18］，脂滴积聚和核转位与培养的肝细胞中Hippo信号通路下游效应因子YAP的激活相关［19］。

Ho等［20］研究发现，游离胆固醇和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的积累与MAFLD的门静脉慢性炎症和纤维化之间存在直接联系，并强调在解决 MAFLD 与oxLDL 相关的血管损伤时，应该针对门静脉而不是肝动脉粥样硬化。

与普通人群相比，晚期MAFLD患者门静脉系统和全身循环中静脉血栓形成的风险增加［21］。NASH伴随肝硬化已被确定为门静脉血栓形成（PVT）的独立危险因素和最可靠的预测因素［22］。在非肝硬化NAFLD患者中，中心性肥胖和瘦素/脂联素比值增加与PVT的发展独立相关，是参与PVT多因素发病机制的危险因素［23］。然而，有些非肝硬化同时被诊断为PVT和/或MAFLD的患者没有出现门静脉高压，為了填补这一诊断空白，门静脉肝窦血管病［24］这一概念应运而生。目前正在ERN Rare-Liver（欧洲罕见肝病参考网络）的协调平台收集门静脉肝窦血管病患者的数据，用于更好地阐明这种疾病的自然历史及其影响［25］。

2.2肝动脉肝动脉的血液仅有一小部分直接进入血窦，大部分经过各种通路流经门静脉后再进入肝血窦。小叶间动脉及其分支在神经尤其是肾上腺素能神经作用下可收缩。在动脉分叉处，终末微动脉与血窦连接处，肝动脉-门静脉吻合支等均有分支。这些分支血管运动时对血窦的血流及压力起主要调节作用。

NASH肝活检正确分类至关重要，并且依赖于对肝脏结构的正确定位。在对NASH患者肝活检的回顾中发现中央瘢痕区域的动脉和微血管在NASH患者中很常见，尤其是在纤维化的晚期，这些动脉可能是局部缺血相关的微血管在形成过程中产生的。肝小叶内孤立的动脉在结构正常的肝脏中可见，通常被认为源于门静脉区肝动脉。然而，随着NASH纤维化的进展，它们可能会作为这些疤痕区血管结构重塑的一部分而分支、生长。通过组织学检查可以确定导管结构和动脉是否嵌入正常汇管区的胶原/弹性组织中。

糖尿病的一种公认的肝脏表现就是NASH，但糖尿病的微血管并发症在肝脏中没有被很好地识别和系统地描述。所谓的糖尿病性肝硬化其实是肝小动脉玻璃样小动脉硬化，这与肝脏微血管病变一致。其特征是肝小动脉壁玻璃样增厚，并伴有肝窦纤维化、中心周围纤维化和门静脉管束玻璃样外观。有证据［26］表明，肝动脉硬化可能导致胆道损伤，在肝活检中识别这些变化很重要。这种肝脏微血管病的临床意义及其与胆道损伤的关系需要进一步研究。

2.3中央小静脉和小叶下肝静脉中央静脉是位于肝小叶中心的肝静脉，是肝静脉的终末支，肝血窦可开口于中央静脉，小叶下肝静脉汇集进入下腔静脉。中央静脉纤维化的特征是静脉边缘增厚。沉积在中央静脉中的纤维化组织可能像“静脉纤维坝”一样，使开口消失于静脉中，导致门静脉高压［27］。在一项研究［28］中，饮食诱导肥胖的MAFLD小鼠的中央静脉区肝窦数目和肝窦灌注率以及小叶下肝静脉的红细胞流速降低。该研究还显示饮食诱导肥胖小鼠的中心静脉和小叶下肝静脉的贴壁白细胞数量显著增加。而慢性炎症被认为是MAFLD进展的驱动力，白细胞向静脉壁募集在炎症反应中起着关键作用。

3肝血窦

肝脏中的两种主要的细胞类型为实质细胞和非实质细胞。肝细胞（HC）是实质细胞，为肝脏的主要成分。非实质细胞包括肝窦内皮细胞（LSEC）、Kupffer细胞、HSC。上述细胞以及细胞外基质构成了肝血窦微循环网络。肝脏的一些重要功能主要依赖于上述成分之间的动态交流。

从组织细胞层面来看，肝窦动态平衡的改变是MAFLD发展的重要因素。HC中脂质积聚以及窦周隙狭窄、窦腔内胶原蛋白沉积导致肝窦血流受损是MAFLD发展过程中造成肝损伤的两个重要因素。肝细胞气球样变是NASH脂毒性的主要形态表现，反映出肝细胞的细胞骨架被破坏。最近对人类MAFLD中肝脏脂肪变性的研究［29］发现，肝窦阻塞的另一种机制是单细胞脂肪坏死，在这个过程中，脂肪从死亡的肝细胞中挤出，导致在肝窦通道内形成脂质栓子。

经过近年来的深入研究，人们认识到细胞不仅通过直接接触和可溶性因子进行通信，还通过膜衍生的纳米级囊泡，即细胞外囊泡（EV）［30］进行通信。在MAFLD的发展过程中，来自受损HC的EV诱导炎症、纤维化和血管生成的发生［31］。Jiang等［32］第一个证明了脂肪变性肝细胞能够通过EV的释放促进内皮炎症。Liu等［33］揭示了肝脏EV miRNA在MAFLD中的生物学效应，来源于肝细胞EV的miR-192-5p在促炎巨噬细胞的激活中至关重要，并通过调节Rictor/Akt/FoxO1信号传导参与MAFLD进展。

作为肝脏微环境的守门人，LSEC因其独特的结构和位置而具有多种功能。在MAFLD 的进展过程中，LSEC获得了促炎表型，脂肪毒性、脂肪因子、炎症和肠道微生物群衍生产物刺激LSEC去分化，驱动LSEC毛细血管化和功能障碍。LSEC功能障碍可发生在 MAFLD的早期阶段。LSEC和HC之间的相互作用在肝纤维化的发生和发展中起着重要作用。HC产生的白细胞衍生趋化因子2（LECT2）与LSEC表达的Tie1结合参与了肝纤维化的进程，LECT2的过表达会促进肝窦毛细血管化并加重纤维化［34］。而LSEC的毛细血管化会加重肝细胞脂肪变性［35］。更多研究［36］发现，LSEC在纤维化过程中获得了增强的免疫原性，导致炎症微环境加剧，肝内免疫功能改变。动物和人类研究［37］表明MAFLD和动脉粥样硬化之间相互关系紧密，其中一种疾病的存在会增加另一种疾病的风险，最重要的是，MAFLD会导致血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化的风险增加，这与代谢综合征及其他表现无关。MAFLD常见的发病机制如胰岛素抵抗、氧化应激和高脂血症等可能与MAFLD和动脉粥样硬化的进展有关，其中LSEC是关键因素。

4肝的淋巴管、胆管和神经

4.1淋巴管肝脏淋巴系统的主要功能是收集间质液体（淋巴），并通过毛细淋巴管将其排入淋巴结，最终使其返回体循环。淋巴管被单层淋巴管内皮细胞 （LyEC） 覆盖，没有平滑肌细胞，缺乏连续的基底膜，这些结构形成了高渗透性的纽扣状连接［38］，免疫细胞或大分子通过可渗透的纽扣状连接进行运输。包括NASH在内的慢性肝病患者中，在纤维化和免疫细胞浸润区观察到淋巴管密度增加［39］。Burchill等［40］证明了淋巴上皮细胞特性和功能的改变可能导致NASH的发生。MAFLD与炎症介质的表达增加有关，在炎症条件下产生的oxLDL损害了淋巴上皮细胞的识别功能，NASH中扩张的淋巴管系统的渗透性降低［41］。在一个体外系统中发现在oxLDL条件下通透性降低的是淋巴管而非LSEC［42］。而之前的研究［43］已经证明，恢复淋巴引流可以减少 NASH 小鼠模型中的炎症。

4.2胆管MAFLD的病理研究大多集中在肝细胞和其他炎性细胞，但新的证据［44］表明，胆管内壁上皮细胞（即胆管细胞）的损伤也会促进疾病的进展。而且伴有胆汁淤积的 MAFLD 患者比一般患者具有更严重的组织学损伤，如胆管炎、晚期纤维化和肝硬化。很明显，胆道疾病和MAFLD 之间存在联系，因此了解 MAFLD 情况下胆管形态的变化对于确定患者预后十分重要。NASH患者胆小管数量增加，这些胆小管显示衰老标志物和SASP标志物C-C基序趋化因子配体2（CCL2）的表达增加，这可能与HSC的激活有关。胆管细胞衰老作为胆管疾病的关键参与者在HSC激活和纤维化形成中发挥重要作用。MAFLD和NASH的组织学特征是肝细胞胞浆内积累的脂滴。最近的一项研究［45］认为胆管内的脂肪堆积可以作为代谢损伤的另一个靶点。Yang等［46］发现CgI-58（也称为α/β水解酶结构域5），是脂肪甘油三醛脂酶的共激活物，作用于细胞质中的脂滴，由胆管细胞表达。该研究认为“胆汁脂肪变性”可能代表了进行性纤维化的MALFD的一个显著特征。

4.3肝脏交感神经在人类肝脏中，交感神经纤维延伸至肝小叶，而副交感神经仅分布在门静脉。大多数情况下，肝内神经纤维围绕着肝动脉、门静脉和胆管。然而，肝脏交感神经系统在MAFLD中的参与程度尚不清楚，在人和实验动物模型中，也缺乏对MAFLD早期肝脏神经支配的全面研究。Clough等［47］证明MAFLD中的交感神经活动失调导致微血管功能障碍，提示神经血管控制失调是有肝纤维化风险的MAFLD患者微血管功能障碍的基础。Adori等［48］应用iDISCO+体积免疫显像和各种生化方法来探索MAFLD不同阶段肝脏神经支配的完整性，观察到MAFLD交感神经出现紊乱，在严重NASH小鼠中出现同样的分支严重退化，这揭示了MAFLD中肝脏交感神经支配的紊乱和变性，人类脂肪肝表現出类似的交感神经变性特征，与MAFLD的严重程度相关。Hurr等［49］在高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性的小鼠模型中验证了慢性肝脏交感神经活动过度活跃介导了肝脂肪变性的假设，说明了肝脏交感神经输入到肝脏肝脂肪变性的关键因素。更重要的是，他们发现通过药物或基于酚降低肝脏交感神经活动能够减少高脂饮食喂养期间的肝脏脂肪变性，这表明肝脏交感神经去神经支配逆转肥胖诱发的肝脂肪变性可能是治疗MAFLD的一种新方法。有研究［50］证实了MAFLD的肝脏表现（如肝纤维化和肝脂肪）通过神经血管控制失调与微血管血流动力学。MAFLD成人微血管网络功能发生改变，提示严重肝纤维化风险个体神经血管控制失调的机制作用。

5MAFLD与心血管疾病

MAFLD的临床负担远远超出肝损伤的直接后果。事实上，MAFLD与动脉粥样硬化、冠心病、动脉壁硬度增加、心脏收缩和舒张功能障碍及心律失常以及心外膜脂肪组织增加有关。有研究［51］描述了动脉粥样硬化血栓形成和静脉血栓栓塞这两种病理生理学和危险因素都相似的疾病与MAFLD之间的关联。MAFLD患者患心血管疾病（CVD）的风险更高，CVD也是MAFLD患者死亡的主要原因。MAFLD患者更容易发生冠状动脉微血管功能障碍（CMD）、冠状动脉微血管循环完整性受损、冠状动脉血流储备异常。到目前为止，MAFLD期间CMD的原因尚不明确，且很少有研究开发CMD的诊断生物标志物和改善冠状动脉微循环功能的治疗干预措施。因此，开展MAFLD诱导冠状动脉并发症的机制研究具有重要意义。近期，Zuo等［52］在脂肪变性肝细胞中发现了一种新型miRNA（novel-miR-7），它是一种重要的生物活性肝病毒载体并且是肝脏EV中表达最显著的miRNA。作者通过大量结论表明在MAFLD期间，冠状动脉微血管发生内皮细胞的高通透性。肝内脂质水平的增强可诱导富含novel-miR-7的肝脏外泌体的分泌，通过调节LAMP1/组织蛋白酶B/NLRP3炎症小体信号通路，促进微血管内皮细胞的高通透性。此外，脂肪变性肝细胞是含有novel-miR-7外泌体的一个重要来源，而对novel-miR-7的基因抑制可以改善微血管内皮屏障的完整性。本研究为肝脏-心脏间器官交流的具体机制带来了新的见解，并证实novel-miR-7有潜力成为冠脉微血管损伤的疾病标志物和治疗靶点。

对MAFLD与这些肝外并发症之间的病理生理学联系的进一步了解，不仅有助于为这种肝病本身开发新的药物治疗方法，而且还可能有助于减少这些非常常见的非传染性疾病的全球负担，因为这些疾病与NAFLD有着“共同的土壤”。

6小结

过去的研究通过揭示肝脏微循环在疾病进展、恶化和治疗中的关键作用，改变了大家对MAFLD的认识。比如当仅观察到单纯脂肪变性时就会发生显著的微血管变化。目前发现的MAFLD微血管异常是通过活体显微镜观察到的，包括：通过肝窦的血流显著减少，血窦和窦后小静脉中白细胞的滚动与黏附明显增加。

目前对MAFLD发病机制的理解、诊断工具的开发以及该疾病治疗靶点的确定都取得了很大进展。然而，在与MAFLD相关的高度多样化的临床结果的背景下，准确预测个体患病风险仍然是当前肝病学面临的巨大挑战之一。值得注意的是，肝内血管改变似乎对MAFLD的发病过程有很大贡献。重要的是，这些过程是无法由单一细胞的作用实现的，肝脏内微血管系统交互作用形成了一个复杂的交联网络和反馈体系。深入探索微血管系统在MAFLD微循环中的独特作用，对阐明MAFLD机制和发现治疗新靶点具有重要意义。例如，血管内皮细胞可以成为开发MAFLD及其并存CVD新治疗策略的“黄金靶点”。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：李安琪负责课题设计，资料分析，撰写论文；王锐负责修改论文；赵玉强、赵佩然参与收集及分析文献资料；杨婧负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-02-13；錄用日期：2023-03-30

本文编辑：林姣

引证本文：LI AQ， ZHAO YQ， ZHAO PR， et al. Research advances in the association between microcirculation disturbance and microvascular system in metabolic associated fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1939-1945.