不同维持剂量枸橼酸咖啡因对早产儿早期肺功能及并发症的影响

郭永林 金蓉 王青 崔凤静 刘冬云

［摘要］ 目的 探討不同维持剂量的枸橼酸咖啡因治疗对早产儿早期肺功能及并发症的影响。方法 选择2019年4月—2022年1月我院收治的出生胎龄28～33＋6周、生后无需气管插管有创机械通气的早产儿78例作为研究对象，按照随机数字表法分为枸橼酸咖啡因高维持剂量组（40例）和枸橼酸咖啡因低维持剂量组（38例）。两组早产儿均在生后2 h给予枸橼酸咖啡因20 mg/（kg·d）负荷量外周静脉泵入，24 h后高、低维持剂量组分别给予10、5 mg/（kg·d）维持剂量治疗。比较两组早产儿生后第7、14天及矫正胎龄40周时肺功能及并发症（新生儿坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、脑室内出血）和不良反应（喂养不耐受、高血糖、心动过速）发生率。结果高维持剂量组早产儿生后第7、14天及矫正胎龄40周时的潮气量、达峰时间比、达峰容积比，以及生后第7、14天的呼吸频率均显著高于低维持剂量组（t=2.107～4.128，P＜0.05）。高、低维持剂量组早产儿的并发症和不良反应的发生比例比较无明显差异（P>0.05）。结论 高维持剂量的枸橼酸咖啡因改善早产儿早期肺功能的作用显著，且未增加相关并发症及不良反应。

［关键词］ 柠檬酸盐类；咖啡因；呼吸功能试验；婴儿，早产，疾病；药物相关性副作用和不良反应

［中图分类号］ R722.6；R443.6    ［文献标志码］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the effect of different maintenance doses of caffeine citrate treatment on early-stage pulmonary function and complications in preterm infants.  Methods A total of 78 preterm infants with a gestational age of 28 weeks to 33+6 weeks who were admitted to our hospital from April 2019 to January 2022 and did not need invasive mechanical ventilation after birth were enrolled as subjects， and they were divided into high-maintenance-dose caffeine citrate group with 40 infants and low-maintenance-dose caffeine citrate group with 38 infants using a random number table. Both groups were given peripheral intravenous pumping of caffeine citrate at a loading dose of 20 mg/（kg·d） at 2 h after birth， and then the high and low maintenance dose groups were given caffeine citrate at a maintenance dose of 10 mg/（kg·d） and 5 mg/（kg·d）， respectively， after 24 h. The two groups were compared in terms of pulmonary function， complications （necrotizing enterocolitis， retinopathy of prematurity， and intraventricular hemorrhage）， and adverse reactions （feeding intolerance， hyperglycemia， and tachycardia） on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks.  Results Compared with the low maintenance dose group， the high maintenance dose group had significantly higher tidal volume， ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time， and ratio of volume to peak tidal expiratory flow to total expiratory volume on days 7 and 14 after birth and at the corrected gestational age of 40 weeks， as well as a significantly higher respiratory rate on days 7 and 14 after birth （t=2.107-4.128，P<0.05）. There were no significant differences in the incidence rates of complications and adverse reactions between the high and low maintenance dose groups （P>0.05）.  Conclusion A high maintenance dose of caffeine citrate can significantly improve early-stage pulmonary function in preterm infants without increasing related complications and adverse reactions.

［KEY WORDS］ Citrates; Caffeine; Respiratory function tests; Infant， premature， diseases; Drug-related side effects and adverse reactions

近年来，随着诊疗技术的提升，全球早产儿存活率明显提升，胎龄越小、出生体质量越低早产儿，存活后合并支气管肺发育不良（BPD）概率越高。BPD对肺功能的影响会延续到婴幼儿期乃至成年期[1]，因此早产儿救治早期呼吸管理至关重要。枸橼酸咖啡因是目前治疗早产儿呼吸暂停（AOP）最常用药物[2]，可以预防和减少AOP的发生，提高拔管成功率，减少机械通气时间和BPD的发生[3-4]。2019年欧洲《新生儿呼吸窘迫综合征防治指南》建议对所有存在机械通气风险和使用无创辅助通气治疗的早产儿尽早应用枸橼酸咖啡因治疗[5]。SANCHEZ-SOLIS等[6]的研究发现，枸橼酸咖啡因可以改善早产儿早期肺功能，但国内外关于枸橼酸咖啡因与早产儿生后早期肺功能关系的研究仍较少，且枸橼酸咖啡因的最佳使用剂量仍未达成共识[7]。本文通过对早产儿生后应用枸橼酸咖啡因预防和治疗AOP的效果进行分析，探讨不同维持剂量枸橼酸咖啡因对早产儿肺功能及相关并发症的影响。现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

对2019年4月—2022年1月在我院出生的早产儿进行前瞻性研究。早产儿纳入标准：①出生胎龄28～33＋6周者；②生后无需气管插管有创机械通气者。排除标准：①围生期有重度窒息史，存在神经系统相关疾病或功能紊乱者；②存在先天性发育畸形情况者；③重症感染及有遗传代谢性疾病者；④生后第7 天因呼吸机支持参数较高，经评估不能脱离氧疗及不能完成肺功能检测者；⑤母亲有吸烟史者；⑥一级亲属中有哮喘病史者；⑦药物应用疗程不足者，及评估前死亡、放弃治疗及随访失联者。

本研究初始纳入符合标准的早产儿108例，生后2 h内对所有早产儿进行编号，按照随机数字表法分为高维持剂量组和低维持剂量组。研究过程中，排除严重感染早产儿6例，严重颅内出血早产儿3例，复杂性先天性心脏病早产儿2例，呼吸道畸形早产儿2例，甲基丙二酸血症早产儿2例，希特林蛋白缺乏症早产儿1例，生后第7天不能完成肺功能检测早产儿10例，死亡早产儿2例，失访早产儿2例，最终有78例早产儿纳入研究，其中高维持剂量组40例，低维持剂量组38例。两组早产儿的基线资料比较无显著差异（P>0.05）。见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 用药方案 两组早产儿均在出生后2 h内即给予枸橼酸咖啡因（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20184023）治疗，首剂均给予负荷量20 mg/（kg·d），经外周静脉30 min内泵入；给予负荷剂量24 h后，分别给予高、低维持剂量组早产儿10、5 mg/（kg·d）的维持治疗剂量[7]，经外周静脉10 min内泵入。当早产儿达到全部肠内营养时，改为口服给药，给药剂量、剂型与静脉给药相同。两组早产儿的枸橼酸咖啡因停药指征均为7 d以上未发生AOP事件或矫正胎龄≥34周（以最先发生者为准）[8]。

1.2.2 潮气肺功能检测 两组早产儿均于生后第7、14天及矫正胎龄40周时，枸橼酸咖啡因给药3 h后测定潮气肺功能[9]。进行潮气肺功能测量前，确保早产儿无腹胀，无創通气时吸氧分数0.21。且评估早产儿情况应达到：可耐受鼻塞、鼻罩更换，脱离鼻塞、鼻罩10～15 min无呼吸困难和血氧饱和度波动，自主呼吸状态下呼吸平稳，血氧饱和度维持在90%以上。由本院固定医师进行早产儿的潮气肺功能检测操作，选用仪器为德国JAEGER公司肺功能仪（型号为MAsterScreen），检查方法参考中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组制定的《儿童肺功能系列指南》[10]和邵光花等[11]关于早产儿肺功能检查的研究设定。

1.3 观察指标

1.3.1 潮气肺功能指标 记录并收集早产儿潮气量（VT）、呼吸频率（RR）、吸呼比（Ti/Te）、达峰时间比（TPTEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）、呼出25%潮气容积时的呼气流量（TEF25）、呼出50%潮气容积时的呼气流量（TEF50）、呼出75%潮气容积时的呼气流量（TEF75）。

1.3.2 其他指标 记录并收集两组早产儿生后至矫正胎龄40周时发生AOP次数、无创通气时间及用氧时间（生后吸入氧浓度>21%的总时间）。

1.3.3 并发症和不良反应 观察并记录两组早产儿应用枸橼酸咖啡因后至矫正胎龄40周时的并发症[新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病变（ROP）、脑室内出血（IVH）]发生率及不良反应（喂养不耐受、高血糖、心动过速）的发生比例。

1.4 统计学分析

应用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布及方差齐性的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布或方差齐性的资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料采用例（率）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 两组早产儿生后第7、14天及矫正胎龄40周时潮气肺功能比较

高维持剂量组早产儿生后第7、14天及矫正胎龄40周时的VT、TPTEF/TE、VPEF/VE，以及生后第7、14天的RR均显著高于低维持剂量组（t=2.107～4.128，P＜0.05）。见表2～4。

2.2 两组早产儿发生AOP次数、无创通气时间及用氧时间比较

高维持剂量组发生AOP次数及用氧时间较低维持剂量组均显著降低（Z=－2.660、t=－2.173，P＜0.05）。两组早产儿无创通气时间比较无显著差异（P>0.05）。见表5。

2.3 兩组早产儿主要并发症和不良反应情况比较

两组早产儿NEC、ROP、IVH、喂养不耐受、高血糖及心动过速发生比例无显著差异（P>0.05）。见表6。

3 讨  论

早产是5岁以下儿童死亡的首要原因[12]。早产中断了胎儿正常的肺脏发育过程，早产儿因呼吸中枢发育不完善，生后需高氧、机械通气等呼吸支持；若存在感染、炎症递质分泌等不利因素刺激，可使肺泡和肺血管发育受阻甚至停滞，进而导致肺泡数量减少、体积增大、结构简单化，肺泡隔及肺血管发育显著异常，造成早产儿肺功能损伤[13]。AOP发病率与胎龄相关，常见于胎龄＜34周、体质量＜1 800 g的早产儿，其胎龄越小，呼吸中枢发育越不成熟，呼吸暂停的发生率越高[13-14]。因原发性呼吸暂停多发生在胎龄＜34周的早产儿[15]，故本研究选择胎龄28～33＋6周的早产儿作为研究对象。于梅等[16]的研究发现，枸橼酸咖啡因可以减少早产儿AOP的发生率和早产儿肺功能损伤。在小鼠动物实验中，枸橼酸咖啡因可减少NLRP3炎性小体形成，抑制NF-κB通路的表达，从而降低小鼠氧化应激反应，减少炎症浸润和高氧诱导的肺细胞损伤及凋亡，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖及肺泡发育，进而减少肺损伤的发生[17]。目前关于枸橼酸咖啡因的使用最佳剂量问题仍然没有统一意见[7]，在LAMBA等[18]的研究中，早产儿生后均予枸橼酸咖啡因20 mg/（kg·d）的负荷剂量治疗，并于24 h后给予不同维持剂量，结果显示与6 mg/（kg·d）的维持剂量相比，10 mg/（kg·d）维持剂量可显著减少早产儿机械通气总时间及住院时间，并减少中-重度BPD发生率，而未明显增加副作用。国内黎小兰等[19]和张霄等[20]的研究也发现，10 mg/（kg·d）维持剂量的枸橼酸咖啡因较5 mg/（kg·d）维持剂量可减少AOP发生率及呼吸机撤机失败率。

早产儿呼吸肌发育不全、肺脏顺应性差、潮气量小，且不会主动配合肺功能检测，所以本研究选择肺功能检查方法是潮气肺功能检测[11]。研究发现，早产儿在应用枸橼酸咖啡因5 min后膈肌活动及潮气量明显增加，且在2 h后对膈肌活动的影响相对稳定[9]，故本研究潮气肺功能的检测时间设定在应用枸橼酸咖啡因3 h后进行。本研究中高维持剂量组早产儿生后第7、14天及矫正胎龄40周时的VT、TPTEF/TE及VPEF/VE高于低维持剂量组，考虑为高维持剂量组枸橼酸咖啡因血药浓度提高，更有效地阻断腺苷受体，刺激呼吸中枢，提高膈肌收缩力；同时高血药浓度枸橼酸咖啡因增加了利尿作用，减少肺部液体渗出，提高肺脏顺应性，进而减少限制性和阻塞性肺疾病的发生；且枸橼酸咖啡因间接减少了早产儿后期因机械通气、氧疗等呼吸支持干预措施引起的肺部炎症反应，避免了进一步的肺损害。另外，本研究显示高维持剂量组早产儿生后第7、14天的呼吸频率较低维持剂量组显著增快，考虑是由于高维持剂量枸橼酸咖啡因可更有效地作用于延髓呼吸中枢，提高二氧化碳的敏感性，增加呼吸频率。

枸橼酸咖啡因属于非选择性腺苷受体拮抗剂，可以透过血脑屏障与A1、A2a、A2b和A3等腺苷受体结合而发挥作用，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，刺激呼吸中枢，增加每分通气量，因此枸橼酸咖啡因可以用于治疗和预防AOP的发生[21]。腺苷受体存在于整个大脑，以及心血管、呼吸、消化系统中，因此早产儿应用枸橼酸咖啡因也可能引起上述相关系统并发症和不良反应的发生[22]。本研究发现，早产儿生后应用枸橼酸咖啡因高维持剂量组较枸橼酸咖啡因低维持剂量组可更有效减少早产儿生后至矫正胎龄40周时的AOP发生次数及用氧时间，而未增加NEC、ROP、IVH、喂养不耐受、高血糖、心动过速等相关并发症和不良反应发生比例，这与既往国内外的研究结果基本一致[7，18]。在无创通气时间上，两组早产儿没有差异，该结果与既往研究不符[23]，考虑与部分早产儿生后第7天无法撤离呼吸机而从研究中剔除，造成结果产生偏差有关。

综上所述，枸橼酸咖啡因治疗可有效改善早产儿早期肺功能，其高维持剂量作用优于低维持剂量，且未增加相关并发症的发生率。但本研究的样本量较小，今后需进一步扩大样本量、进行多中心研究，以进一步证实本研究结果；另外通过对研究对象的后期随访，可评估枸橼酸咖啡因治疗对其儿童期、青春期肺功能的影响。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准（文件号QYFYWZLL27290）。所有试验过程均遵照《人体医学研究的伦理准则》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：刘冬云、郭永林、金蓉参与了研究设计，郭永林、王青、崔凤静参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。所有作者均声明不存在利益冲突。

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（本文编辑 范睿心 耿波 厉建强）