“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治模式治疗肝衰竭

人物档案

孙克伟：一级主任医师，二级教授，医学博士，博士研究生导师，湖南中医药大学第一附属医院感染病科主任。

国家中医临床研究基地首席专家，湖南省医学领军人才，湖南省教育厅学科带头人，第七批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，全国杰出青年中医，湖南省名中医。兼任中国医师协会中西医结合分会肝病专家委员会副主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员，湖南省中西医结合感染病专业委员会主任委员，湖南省医学会感染病专业委员会副主任委员，湖南省医学会肝病专业委员会副主委。

加拿大多伦多大学W.医院高级访问学者，主要从事慢性乙型肝炎，肝衰竭与原发性肝癌的临床与基础研究。

我们经过40多年的研究，建立了“阳黄－阴阳黄－阴黄”模式治疗慢加急性肝衰竭（ACLF），对其发病机制有了新的认识，临床疗效明显提高。现结合我们的研究对其进行简要介绍。

1.发现慢加急性肝衰竭阴黄化趋势，提出“阴阳黄”病证名，建立“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治模式治疗ACLF

中醫治疗ACLF参照黄疸辨证论治。黄疸辨证以阴阳为纲，阳黄以湿热与瘀热为主，属热属实；阴黄以寒湿与虚寒为主，属寒属虚。分别予以清热利湿、凉血化瘀、解毒和温中化湿治疗。上世纪90年代，著名肝病专家汪承伯教授提出“瘀、热”为其主要病机，首创“凉血化瘀法”，重用赤芍治疗高黄疸血症，取得显著疗效。同期，我院国家名老中医谌宁生教授提出重型肝炎病机关键在于“毒、瘀”，治疗关键在于“解毒、化瘀”，并创立“解毒化瘀汤”，取得较好的临床疗效。“凉血解毒化瘀法”目前为乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治的主要治法之一，已经成为中医学术界共识，并在国内广泛运用。

近年来，关于乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸症的基本病机又有了新的认识：与传统的黄疸多阳黄、多实证不同，其主要病机为虚实夹杂：实为湿热（毒）、瘀热，虚为脾虚，三者贯穿疾病的整个过程，在不同的阶段各有偏重。

我们研究发现，肝衰竭黄疸谱与传统黄疸谱有明显的差别，阴黄化比率高，非阳黄证的比例近50％。究其原因，主要有以下几点：①急性肝炎发病率明显下降；②乙型肝炎相关性肝衰竭多在肝硬化基础上发生，病程较长，容易导致黄疸迁延而发展为阴黄；③ 肝硬化患者多有长期服药病史，往往导致损伤脾胃而致脾胃亏虚，导致阴黄的发生。另外，乙型肝炎相关性肝衰竭患者由于肝脏功能下降、胃排空延迟、肠道长期瘀血及菌群失调等诸多病理改变，临床上除黄疸不退外，最常见的临床表现为乏力、纳差、食后腹胀加重、大便溏等脾虚证证候。在凉血解毒的基础上，温法早期干预可明显提高肝衰竭的疗效。基于此，提出“瘀热－湿热－脾虚”三因发病模式和“阴阳黄”病症名，并建立“阳黄－阴阳黄－阴黄”的中医辨证模式和温法早期干预的概念并开始了系统研究。证实该方案对加速肝衰竭黄疸的消退和降低患者的死亡率有较好的疗效。

2.开展系统的临床研究，证实“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治模式治疗可降低ACLF的病死率

我们研究发现“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治新方法，8周黄疸消退率71.3%，西医综合治疗组为61.1%；8周病死率17.1％，西医综合治疗组为25.1%；48周病死率由建设初期的56.1%降低至37.1%，48周病死率较同期西医综合治疗组降低7.7%。为中医药治疗ACLF提供了高等级的循证医学证据。

3.初步揭示“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治方案从肠道微生态→肠道粘膜屏障→内毒素血症→肝细胞死亡途径的作用机制

“阳黄－阴阳黄－阴黄”辨证论治模式降低肝衰竭死亡率，其机制可能与通过改善肠道微生态、保护肠粘膜、降低内毒素血症以及调节患者免疫失衡，减轻肝脏炎症相关。

①对30例不同证型的肝衰竭患者肠道菌群进行测定，发现肝衰竭“阳黄－阴阳黄－阴黄”过程中，随着脾虚症状的加重，需氧菌增多、厌氧菌减少，血浆内毒素水平逐步升高，黄疸阴黄化与肠道微生态失衡明显相关。应用温法代表方“温阳解毒化瘀方”干预治疗，发现其通过恢复肠道优势菌群，提高肠道菌群的丰度与多样性，从而实现对肝衰竭患者肠道菌群调控的治疗作用。

②发现肝衰竭存在肠粘膜通透性升高、肠道粘膜屏障功能受损及中医温法重建肠粘膜免疫稳态的作用机制。“温阳解毒化瘀方”能保护肠道屏障、调控肠道粘膜免疫功能，实现对肠粘膜免疫稳态重建，从而治疗肝衰竭。

③发现不同证型肝衰竭存在肠源性内毒素血症水平差异，肝衰竭患者血浆内毒素水平均显著增加，且阴阳黄组血浆内毒素水平较阳黄组显著升高。

④发现清、温并用法对肝衰竭炎性因子的双向调控作用：应用“温阳解毒化瘀方”干预肝衰竭大鼠，发现其通过保护肠道屏障、调控肠道粘膜免疫功能，实现对肝衰竭大鼠的肠粘膜免疫稳态重建，降低内毒素血症、炎性细胞因子水平，从而抑制肝脏细胞炎症反应、减少肝细胞死亡。

⑤发现不同证型肝衰竭患者存在免疫细胞及炎症因子改变特征，应用温阳解毒化瘀法可调控免疫反应，抑制肝脏炎症，促进肝细胞修复。临床研究显示：阳黄证患者存在炎症因子过度释放，阴黄证患者存在抗炎症细胞因子表达增强。 Treg/Th17 细胞失衡导致炎症反应失控，与肝衰竭病程进展、预后密切相关，且不同中医证候分型具有不同的细胞免疫学特征，其免疫学特点可以作为中医辨证分型的参考。

⑥发现赤芍、大黄促进肝细胞再生作用：研究发现赤芍、大黄通过调控 JAK/STAT 信号通路及对信号通路下游相关基因与蛋白表达调控，促进肝细胞再生。

⑦动物实验显示，健脾温阳的主要药物成分和乌头原碱调控免疫、减轻炎症的作用。

4.关注中药肝脏毒性安全性，证实中医药治疗肝衰竭的用药安全性

古籍有“黄疸忌温药”的说法。主要原因是恐惧温药助阳化火，有加速黄疸的升高之嫌。ACLF黄疸存在着阴黄的因素（脾虚），温法早期干预ACLF针对其病机，进行机制治疗，不仅安全，而且有效。我们根据中医“异病同治”和“同病异治”的理论，我们选择急性病毒性肝炎和ACLF阳黄证患者（同病异治）、ACLF阳黄和阴黄证患者（异病同治）外周血PBMC，应用转录组学方法，研究附片对相关的免疫功能和炎症相关指标，发现ACLF阳黄证与阴黄证患者附片干预后其免疫与炎症变化是一致的，相反，急性肝炎的阳黄证与ACLF阳黄的变化是有差异的。研究提示针对疾病的发病机制治疗，是中医药创新的一个方法。

我们针对中医药治疗ACLF做了长时间的研究，研究逐步深入，证实了中医药治疗的疗效和安全性。