冠脉内注射尼可地尔对急性心肌梗死PCI术中慢血流/无复流患者的效果

颜青松　刘选姣　吕春美　邹海林　彭子敬　贺文慨

摘 要：目的 探討冠脉内注射尼可地尔治疗急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）行经皮冠脉介入术（pneumatosis cystoides intestinalis，PCI）中出现慢血流（coronary slow flow，CSF）/无复流（no reflow，NR）的有效性、预后及远期影响。方法 选取2020年7月至2022年4月邵阳学院附属第一医院收治诊断为AMI且符合入选标准的121例患者，随机分为2组，试验组（n=60）冠脉内注射尼可地尔2 mg+术后长期口服5 mg 3次/d，对照组（n=61）仅术中冠脉内注入1次硝普钠200 μg。比较2组患者术后左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、再入院与死亡情况等。结果 试验组术后30 d、3个月、6个月的LVEF值均高于对照组（均P<0.05）；术后30 d的MACE、术后6个月内再入院率均低于对照组（均P<0.05）。结论 尼可地尔可有效改善AMI患者急诊PCI术中PCI/NR现象，坚持术后长期口服对患者的远期预后有积极作用。

关键词：尼可地尔;急性心肌梗死；经皮冠脉介入术；慢血流/无复流

中图分类号：R541.4

文献标志码：A

Effects of injecting nicorandil into intracoronary on acute coronary syndrome patients with coronary slow flow and no reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention

YAN Qingsong， LIU Xuanjiao， L? Chunmei， ZOU Hailin， PENG Zijing， HE Wenkai

（Department of Cardiology， The First Affiliated Hospital of Shaoyang University， Shaoyang 422000， China）

Abstract： Objective To investigate the efficacy， prognosis and long-term effects of intra coronary injection of nicodil in the treatment of acute myocardial infarction （AMI） with slow flow or no reflow during percutaneous coronary intervention. Methods A total of 121 patients who were diagnosed acute myocardial infarction and suit to the inclusion criteria were admitted to the First Affiliated Hospital of Shaoyang University from July 2020 to April 2022. The patients were randomly assigned in an experimental group （n=60 the patients were injected 2 mg nicodil intracoronary and 5 mg nicodil orally 3 times a day for a long period post-operation）， and a control group （n=61 the patients were only injected nitroprusside 200 μg into the coronary artery once during operation）. Left ventricular ejection fraction （LVEF）， major adverse cardiovascular events （MACE）， readmission rate， and mortality were compared between the 2 groups. Results The LVEF value of experimental group was higher than that of the control group at 30 d， 3 months， and 6 months post-operation （P<0.05）; MACE at 30 days and readmission rate at 6 months post-operation were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Nicodil can improve slow blood flow or no reflow in AMI patients effectively which undergoing acute percutaneous coronary intervention. Persisting in long-term oral administration has a positive effect on the long-term prognosis of patients.

Key words： nicorandil; acute myocardial infarction； percutaneous coronary intervention； coronary slow flow/no reflow

经皮冠脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）首选的治疗方法[1]。临床实践表明，有部分患者在行PCI后，即使疏通了梗死的相關动脉，仍有5%～30%的心肌组织无法得到有效灌注，出现慢血流（coronary slow flow，CSF）/无复流（no reflow，NR）现象，导致患者预后不良，影响AMI治疗的远期疗效[2-3]。目前，关于PCI中CSF或NR现象尚未形成一致的预防或治疗策略，有研究发现应用尼可地尔或硝普钠有一定的作用[4-5]。本研究采取前瞻性、随机对照研究的方法追踪观察6个月，为进一步探讨尼可地尔对于CSF/NR的有效性、预后及远期影响提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年7月至2022年4月邵阳学院附属第一医院心血管内科收治、符合纳入标准的121例患者作为研究对象，采用随机数字表法分为试验组（n=60）、对照组（n=61）。纳入标准：（1）入院诊断为急性心肌梗死，发病时间在12 h内（或发病12～48 h仍伴有胸痛或持续ST段抬高或新发左束支阻滞）直接行急诊PCI术的ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者或任何时间段需急诊PCI的非ST段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者；（2）行急诊PCI中冠脉造影显示血流分级（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）0～2级，即出现CSF/NR现象。排除标准：（1）患有各类原发性或继发性心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病者；（2）有凝血功能异常或者严重的肝肾功能障碍者；（3）术前已发生主动脉夹层、充血性心力衰竭、心源性休克者；（4）急诊PCI患者无预处理、无旋磨、手术操作对血管有损伤者；（5）不能坚持规律用药，或有可能失访者。经邵阳学院附属第一医院医学伦理委员会审查通过，患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 研究方法

（1）术前准备。所有入选对象均按统一标准诊断，诊断明确后，立即给予嚼服阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg。（2）操作过程。进入导管室后，常规选择经桡动脉穿刺置入血管鞘，重症患者或桡动脉穿刺失败者选择股动脉入路。穿刺成功后，经鞘管注入3 000 U的普通肝素进行抗凝处理。首先，常规冠脉造影，明确血管的病变部位，选用的造影导管为乐普（北京）医疗器械股份有限公司，国械注准20173774371，规格型号LPJR35050100、LPJL40050100；然后进行PCI，在操作前需要再次注入普通肝素防止血液凝固，根据患者体重按80～100 U/kg普通肝素补齐总量，如果手术时间每超过1 h，则追加1 000 U；常规选用6＃指引导管进入病变部位后，视情况使用球囊扩张、抽吸导管或者置入支架等方式，处理梗死动脉，病变血管疏通后复查造影，以便观察病变血管血流灌注情况。如果患者出现CSF/NR现象，则沿着指引导管予以冠脉内给药。（3）药物用法：对照组给予200 μg的硝普钠（广东宏运集团有限公司，国药准字H20064559，规格50 mg/支）、试验组给予2 mg的尼可地尔（北京四环科宝药业有限公司，国药准字H20120069，规格12 mg/支），均用0.9%生理盐水稀释至10 mL，冠脉内注入，30～60 s内完成。用药后持续观察3～5 min，再次复查造影，观察病变血管远端血流恢复的情况。若CSF/NR无复流现象不缓解，或改善不明显，则追加相同剂量、相同药物一次，同法持续观察、复查造影；若血流仍无改善，TIMI显示为0级，则合用其他药物或血栓抽吸，该病例剔除。2组患者术后均长期服用阿司匹林100 mg/d，替格瑞洛90 mg/次、早晚各一次或者氯吡格雷75 mg/d、连续服用12个月，并加用他汀类调脂药物，并发高血压、糖尿病者均常规应用降压、降糖药物治疗。除上述术后常规用药外，试验组还需长期服用尼可地尔5 mg/次，3次/d。（4）随诊指导：嘱咐所有患者按时返院复诊，并定期电话随访。

1.3 观察指标

（1）一般资料：包括性别、年龄、吸烟情况（1支/d，且持续1年以上）、合并基础疾病如高血压病、高脂血症、2型糖尿病，病变情况如部位、血管支数等；（2）术后 30 d、3 个月、6 个月左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）：采用彩色多普勒超声诊断仪测量，是评估心脏功能的一项重要临床指标；（3）术后30 d内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况：包括恶性心律失常、严重心力衰竭、再发心绞痛、再发心肌梗死、心源性猝死等；（4）术后6个月内死亡与再入院情况：统计PCI结束后至术后6个月内的再入院及病死例数。

1.4 统计学处理

使用 SPSS 26.0 统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x-±s）进行描述，采用两独立样本t检验、方差分析进行统计推断；计数资料比较采用χ2检验，当理论频数<5时，采用Fisher确切概率法。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料比较

2组患者的性别、年龄、吸烟情况、伴发疾病、病变部位、追加用药情况等比较，差异均无统计学意义（均P>0.05，表 1）。

2.2 术后6个月内左心功能的LVEF值比较

术后30 d、3个月、6个月，试验组患者左心功能的LVEF值高于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 术后6个月内的预后情况

试验组患者术后 30 d 内MACE发生率、术后 6 个月内的再入院率均低于对照组（均P＜0.05，表3）。进一步分析发现，2组恶性心律失常发生率差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

3 讨论

急性心肌梗死治疗的关键是早期、快速并完全地开通梗死相关动脉（international rubber association，IRA）。经皮冠脉介入术作为IRA首选的治疗方法，部分患者手术成功后出现CSF/NR现象，导致心肌微循环灌注不良、心肌持续缺血，进而心肌细胞能量代谢与功能异常、心肌坏死。CSF/NR现象是PCI患者再发心肌梗死、严重室性心律失常的独立危险因素，导致心功能恶化、心力衰竭概率增加，术后30 d的死亡风险增加，术后远期不良心血管事件发生率、5年住院率和病死率更高[6-8]。因此，探索一套行之有效的方法以改善AMI患者PCI术中CSF/NR现象对患者近期和远期疗效的影响，显得尤为必要。有学者选用尼可地尔、硝酸甘油、硝普钠等来预防或治疗PCI术中产生的CSF/NR现象，但哪一种更具优势尚未达成统一的观点[6，8-9]。

前阶段研究已经明确，尼可地尔对改善CSF/NR现象的5 min冠脉造影TIMI血流分级、1周内LVEF水平的效果优于硝普钠。本研究将继续追踪2组患者PCI术后6个月内的情况，以此来进一步观察尼可地尔对CSF/NR的远期作用。结果表明，试验组术后30 d、3个月、6个月左心功能的LVEF值均高于对照组（均P<0.05），说明尼可地尔对出院后6个月内的左心功能有积极作用。经过分析可以发现，首先，该药物是KATP通道激动剂，能够开放细胞 K+通道，促进K+外流、减少Ca2+内流，使细胞内Ca2+的浓度降低，导致血管平滑肌松弛，冠脉微血管扩张、微血管阻力降低，从而改善微循环。其次，尼可地尔作为新型的硝酸酯类化合物，能产生类硝酸酯样作用，通过其代谢产物NO直接扩张血管，还可激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸的产生量增加，从而引起冠脉血管扩张、冠脉血流量增加；通过上述作用，尼可地尔可增加心肌再灌注，降低缺血对心肌的影响，避免心肌进一步坏死。

研究还发现，试验组术后30 d内并发MACE、术后6个月内的再入院率低于对照组（P<0.05），说明尼可地尔的远期预后比硝普钠更具积极作用。分析原因发现，该药物可改善内皮功能和心脏交感神经活性，具有抗炎、抗氧化应激、改善纤溶能力及稳定斑块等，同时可激活NO-PKG通路，开放线粒体KATP，抑制线粒体渗透性转换孔开放，可模拟心肌缺血预适应作用，从而改善心肌细胞代谢，减少心肌细胞凋亡。尼可地尔抑制心脏交感神经活性、抗血栓作用和稳定斑块、减少心肌细胞凋亡等功能参与了患者预后的改善，能有效减少主要不良心血管事件的发生[10-11]，GOENKA等[12]的研究中也证实了这一结论。

探讨尼可地尔与硝普钠的优势，需要先阐明硝普钠的作用机制。硝普钠是外源性NO的直接供体，不需要通过细胞代谢转化为NO，可以直接抵达微循环，发挥血管舒张、减轻炎症反应及抗血小板聚集等作用，从而维持微循环的功能。因此，硝普钠对冠脉的扩张作用快速而有效，在改善PCI术后CSF/NR方面具有显著的作用，但持续时间短暂。同时，硝普钠的降压作用也非常明显，对于PCI术中低血压、慢心率的患者需要谨慎使用。另外，硝普钠尚无口服制剂，不能发挥对远期预后的调节作用。KOBATAKE等 [13]通过一项观察性试验发现，冠脉内给予硝普钠并不能降低患者病死率和心肌再次梗死的发生率。

综上所述，尼可地尔对于PCI患者手术后的远期保护效果优于硝普钠。由于本次研究所选样本量小，随访时间有限，要更深入探讨尼可地尔对PCI术后远期预后的影响，还需要扩大样本量，延长随访时间，从而进一步明确尼可地尔对PCI术中出现CSF/NR现象的治疗策略。

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