患者报告结局在心血管临床试验中的应用

彭越 蒲博轩 雷璐碧 李京阔 葛金卓 王薇 于炎武 李艳 张丽华

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 国家心血管疾病临床医学研究中心,北京 100037)

随着现代医学模式的转变,美国医疗保健质量委员会提出将以患者为中心的护理确定为高质量医疗保健的6个领域之一,并建议临床医生不仅要照顾患者的身体和情感需求,还需维持或改善他们的生活质量[1]。考虑到患者是接受治疗的主体,在临床研究和实践中有必要对患者对于治疗的反应和感知进行认识及评价。患者报告结局(patient-reported outcomes,PROs)通过测量患者对自身疾病症状及对日常生活所造成的影响所持的态度和感受,是从患者角度为临床研究和实践提供有关疾病进展变化和疗效评价的独特指标,目前已被越来越多的研究者关注和提倡[2]。

随着PROs成为一个倍受关注的领域,且其具有非侵入性、以患者为中心、易于获取等优点[3],越来越多的临床研究[4-6]将PROs作为关键的主要或次要终点之一,用于了解患者的观点感受及健康状况。PROs作为最直接、真实反映临床疗效的评价指标,是以患者为中心的临床疗效评价模式的直接体现[7],而了解和评价PROs的应用也是进一步提高临床研究质量的必要步骤。现就心血管领域临床试验中PROs的应用现状进行讨论阐述,以期为国内临床试验PROs的研究应用提供参考与借鉴。

1 PROs的定义及概述

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)对PROs的定义为“直接来自患者的任何关于患者健康状况的报告,不需要临床医生或其他任何人对患者的反应进行解释”。其结果可用绝对值来衡量(如症状、体征或疾病状态的严重程度),也可用与先前测量值比较的变化来衡量[8]。因此,PROs可测量一系列来自患者的主观结果,范围从纯粹的症状(如疼痛和疲劳)到更复杂的概念(如生活活动能力),再到极其复杂的概念(如生活质量和健康的各个方面),可用于患者或一般健康调查中的总体人群[9]。

将PROs纳入临床试验,体现了从患者的角度描述疗效和健康状况的必要性,因为:(1)某些治疗效果只有患者知道;(2)希望了解患者对治疗有效性的看法,患者可能会对治疗效果提供独特的视角;(3)当临床医生通过对患者临床访谈问题的回答来评估一些观点时,这些信息可能会丢失,而对患者观点的系统评估可能会提供有价值的信息[10]。PROs是对死亡率和住院率等传统临床结局指标的重要补充,在临床试验中纳入PROs,可捕获和测量治疗负担的大小,为优化患者临床护理提供来自患者的真实声音,并且PROs还可为临床试验内外的各种利益相关者(包括患者、临床医生和卫生技术评估/价值评估人员)的决策提供重要证据[11]。

2 PROs在心血管临床试验中的应用

2.1 临床试验中PROs的应用现状

通过各种出版物和倡议书,FDA和各种专业协会鼓励将PROs纳入临床试验已超过10年,其中最具影响力的是FDA在2009年发布的关于PROs的指导文件[8],该文件强调了在临床试验中使用PROs的重要性。在心血管疾病领域,美国心脏协会和欧洲心脏病学会等也制定了科学声明[12-13],呼吁将PROs纳入心血管相关研究,以补充临床测量。患者报告结局测量工具(patient-reported outcome measurements,PROMs)是指用来测量患者健康状况的工具,通常是问卷形式。总的来说,PROMs可分为两类,分别用于通用性疾病评价和特定疾病评价,前者如欧洲五维度健康量表和36条简明健康状况调查表。而在心血管疾病领域,经验证的心血管疾病特异性的PROMs主要包括用于冠心病患者的MacNew心脏病健康相关生活质量问卷和西雅图心绞痛量表,用于心力衰竭或瓣膜病患者的明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷和堪萨斯城心肌病问卷,用于心房颤动患者的生活质量问卷和多伦多症状检查表,针对脑卒中患者的脑卒中影响量表和脑卒中特异性生活质量量表,以及针对外周动脉疾病患者的外周动脉问卷和血管生活质量问卷。除此之外还有一些症状特异性或功能特异性问卷,如行走受损问卷和冠心病患者的杜克活动状态指数等[12]。

随着患者的治疗感受和观点受到更多的重视,PROs已被越来越多的临床试验纳入作为结果评价。如PARTNER试验[14]将不适合手术瓣膜置换术的严重主动脉瓣狭窄患者随机分为经导管主动脉瓣置换术或常规治疗组,在基线、1、6和12个月时评估患者健康状况。该研究结果显示经导管主动脉瓣置换术显著改善了接受该手术患者的症状负担、功能状态和生活质量。LITE随机临床试验[15]比较低强度和高强度家庭步行运动对外周动脉疾病患者步行距离的影响,使用了行走受损问卷,结论是不支持通过低强度的家庭步行运动来改善外周动脉疾病患者客观测量的步行表现。另一项研究[16]比较经皮冠状动脉介入治疗与冠状动脉旁路移植术对改善心绞痛症状及生活质量的作用,结果发现二者的健康状况都有所改善,但冠状动脉旁路移植术对心绞痛负担的影响较小。还有许多其他心血管临床试验也纳入PROs作为试验的评价指标,如比较冠状动脉和晚期肾脏病侵入性或保守治疗后的心绞痛相关状况[17];CABANA随机临床试验[18]比较导管消融术与药物治疗对心房颤动患者生活质量的影响;EMPEROR-Preserved试验[19]比较恩格列净是否能改善射血分数正常的心力衰竭患者的健康状况和生活质量;低危主动脉瓣狭窄患者经导管主动脉瓣置换术后的健康状况与手术主动脉瓣置换术的比较[20];心力衰竭和继发性二尖瓣关闭不全患者经导管二尖瓣修复术后的健康状况结局[21]等。除心血管疾病领域的特异性PROMs外,许多其他合并症或危险因素的PROMs也常在心血管临床试验中使用,如抑郁症筛查量表、简易智能精神状态检查量表和匹兹堡睡眠质量指数量表等。

迄今为止,患者健康状况调查已被纳入数百项心血管临床研究,包括随机临床试验、观察性研究和临床实践中质量改进干预措施的评估等[12]。尽管PROs越来越多地被纳入临床试验,但该指标并未得到充分利用,当它们被纳入时,通常不作为心血管临床试验的关键结果,只是作为次要结果或“附加”子研究。研究人员利用中国临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov数据库的数据对干预性临床试验进行了横断面调查,评估了2010—2020年PROs在中国临床试验中的应用,共有34 033项试验被纳入分析,其中有10 093项(29.7%)将PROs作为主要或次要结局,大多数试验(70.3%)未纳入任何PROMs。随着中国临床试验数量的增加,临床试验中患者对治疗的体验和期望也需更多的关注[22]。应鼓励在心血管大型临床试验中评估PROs,因为除了改善生存或延长寿命外,还应关注减轻疾病负担和改善整体福祉。2023年7月,国家药品监督管理局药品审评中心发布了《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则(试行)》[23]等3个临床试验相关的指导原则,该系列指导原则倡导以患者需求为出发点,从临床试验的设计到实施都紧密围绕以患者为中心的理念。由此可见,PROs在中国药品监管决策与价值评估中展现出越来越重要的作用[24]。

2.2 临床试验中PROs的应用规范

在中国临床试验PROMs应用的这项研究[22]中,研究人员发现,当以严格科学的方式审查研究方案时,PROs的描述和报告经常是不充分的。临床试验方案是研究计划、实施、报告和评估的基础,在研究设计阶段,需要有详尽完整的试验方案,并详细说明研究的科学性、研究方法以及伦理学思考等一系列问题[25]。《规范临床试验方案内容声明》(SPIRIT 2013)[26]于2013年发布,旨在促进高质量临床研究方案的起草,介绍试验方案应包含的要点和细节等,提高试验方案的透明度和完整性并提高临床试验的质量。而随着PROs的重要性已得到许多国际卫生政策和监管机构以及患者的认可,相关研究者[27]于2018年共同修订了《临床试验方案纳入患者报告结局的指南-扩展声明》(SPIRIT-PRO Extension)。SPIRIT-PRO Extension指南建立的目的是在SPIRIT 2013声明的基础上采用循证医学证据进一步阐述PROs的具体内容,鼓励和促进对临床试验中PROs部分进行详细规划,从而改进临床试验方案中PROs内容的设计。具体包括在方案中提供完善的理论基础,说明具体的PROs目标或假设;恰当选择合适的PROMs;明确PROs数据收集计划和方式,避免缺失数据以及预先明确统计分析计划等。方案撰写者可从SPIRIT-PRO Extension指南的具体指引中获益,从而促进临床试验方案的完整性[28]。

另外,关于临床试验中PROs的报告规范也十分重要,临床试验报告的统一标准(CONSORT)执行人员开发了一个CONSORT PRO扩展版,旨在促进试验中PROs的透明报告,对于以PROs为主要或次要终点的随机对照试验,推荐了5个CONSORT PRO清单条目。改进PROs数据报告将有助于解释PROs结果以用于临床实践,并为患者护理和卫生政策提供信息[29]。

2.3 将PROs纳入临床试验的挑战

尽管许多研究者和组织积极地支持将PROs整合到临床试验中,但将PROs整合到临床试验中一直具有挑战性,主要是由于以下几个原因:(1)PROs作为一个相对的“软终点”,比起公众广泛认同的“硬终点”(如死亡率和住院率)与疾病进展的替代标志物(特别是在心血管疾病试验中),在结论说服力方面还存在挑战。人们相信这些“硬终点”更客观、更明确,因而更依赖于这些结果指标,尽管这些结果可能忽略了发病率等重要方面。(2)要为PROs生成足够的证据,PROs提出了特定的预算和时间挑战,以及实施过程中存在的独特障碍,如方案实施和现场培训。(3)临床试验的结果报告通常不提供PROs的解释说明,这使得读者无法完全理解PROs的结果,就会使PROs结论产生一种神秘感,而这种神秘感在其他终点结果中并不存在[11]。(4)要想得到可靠和有价值的结果,选择合适的PROMs进行测量显得尤为重要[30]。在确定使用哪个PROMs前,首先要明确研究目标、研究人群和研究内容[31]。工具的有效性、可靠性、响应性、可解释性、精确性和可行性也很重要,但这些属性不是PROMs的固定属性,取决于研究人群[32]。(5)对于心血管临床试验和实践而言,确定PROs测量中有意义的、循证的变化水平也是一个主要挑战,对于什么构成有临床意义的变化尚未达成共识[13],解决这一问题仍需进一步的努力。基于锚定的方法是确定PROs临床有意义变化的首选方法之一[33],该方法通过评估PROs变化与已知变量(例如6分钟步行试验距离、最大摄氧量、纽约心功能分级)可接受的临床相关变化之间的关联来量化临床有意义的变化[34-35]。

3 展望

PROs是衡量疾病负担的关键,但它们在心血管领域中受到的关注有限,建议在心血管临床试验中更广泛地考虑和纳入PROs指标,尤其是在评估诊疗方案或干预措施的有效性和安全性时。而如何在临床试验中规范PROs的应用,可参考SPIRIT-PRO Extension指南进行科学严谨的试验设计,有助于获得高质量的数据后进行科学的结果评估和推论,以便数据可应用于所有利益相关者(包括临床医生、患者、监管机构、赞助商和卫生政策制定者)的循证决策。此外,将PROs知识从临床试验转化为临床实践的过程尚未充分建立,而倾听患者的声音对于共同决策和以患者为中心的护理至关重要,将PROs数据整合到综合疗效评估的过程将最终提高心血管疾病患者的护理质量以及为临床决策和循证指南提供信息。相信在未来的临床试验和诊疗实践中,患者的体验将会受到更多的关注和重视,患者在卫生决策中的地位和作用也会愈发重要。加强推动PROs的发展及应用,完善临床疗效评价的模式,使患者本人更多地参与到疗效评价及疾病管理中来,也是提升医疗服务质量和患者满意度的必由之路。