经导管主动脉瓣植入术后发生脑血管事件的研究进展

周浩 兰富霞 徐英

(四川大学华西医院心脏内科/四川大学华西护理学院,四川 成都 610041)

主动脉瓣狭窄是一种中老年最常见的慢性进展性瓣膜疾病之一,疾病终末期将出现心脏收缩功能下降、心功能衰竭甚至猝死。Strange等[1]进行的一项国际多中心队列研究显示,近半数的主动脉瓣狭窄患者会在出现临床症状(如呼吸困难、胸痛和晕厥等)后3年内死亡。随着中国人口老龄化进程的加速,主动脉瓣狭窄的发病率必然会逐渐增加。自2002年Cribier教授开展首例经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation,TAVI)以来,TAVI的快速临床扩展为严重主动脉瓣狭窄患者的治疗建立了一种范式转变[2-3],近年来已成为外科主动脉瓣置换术中低危患者的有效替代方案[4]。脑血管事件(cerebrovascular events,CVE)是TAVI后最常见的严重并发症之一,严重影响患者的预后及生存质量[5-6],但国内外当前研究尚未形成完整的TAVI后发生CVE的管理策略与实施路径,现对TAVI后并发CVE的分类、机制和预防策略等研究现状进行综述。

1 TAVI后CVE的分类及机制

1.1 TAVI后CVE的分类

由于对临床显性CVE的不同定义和对亚临床事件的忽视,很多研究可能未反映出TAVI后CVE的真实发生率。Suhai等[6]对不同的研究和荟萃分析进行总结后发现术后CVE的发生率为1%～11%。为统一标准,2021年国际瓣膜学术研究联盟-3[7]建议将适当的神经症状评估联合影像学检查(如扩散加权磁共振成像)用以判定CVE,并将CVE分为脑卒中(缺血性脑卒中和出血性脑卒中)、其他显性中枢神经系统损伤、隐匿性中枢神经系统损伤和无中枢神经系统损伤的神经功能障碍等4类,该标准当前认可度较高。随后,几项根据该定义分类的临床试验发现TAVI后30 d内脑卒中发生率为2.2%～4.9%[8-10],其中缺血性脑卒中占比>95%。而根据CVE后严重程度,Linder等[11]发现,致残性CVE的发生率(61.1%)高于非致残性CVE(38.9%)。除此之外,CVE按发生时间可分为急性期(<24 h)、亚急性期(1～30 d)和晚期(>30 d)。多项研究[12-14]表明,TAVI后CVE的发生率在术后24～48 h达到高峰,在30 d内达到CVE总事件的50%。患者在手术后为期2个月的时间内仍易受影响,之后随时间推移减少并保持相对稳定。综上,急性、亚急性缺血性脑卒中导致残疾是TAVI后出现CVE患者最常见的严重不良结局之一。

1.2 TAVI后发生CVE的机制

目前的研究[15]认为,女性、低体重、心房颤动(房颤)、高血压、严重钙化以及大尺寸输送系统的使用等是TAVI后发生CVE的常见危险因素,按照不同的机制可大致分为4类。

1.2.1 碎片栓塞引发CVE

接受TAVI的患者常伴有高血压、高脂血症、吸烟史和糖尿病等多种导致动脉粥样硬化的危险因素。因此,术中送入导丝、扩张自体瓣膜以及释放支架瓣膜过程中均可能导致血栓、动脉粥样硬化斑块或钙化碎片的栓塞性移位[16]。Kawakami等[17]应用基于过滤器的栓塞保护装置捕获TAVI术中脱落的物质并进行组织病理学分析,结果在98%的患者中发现了可能来源于主动脉壁的生物组织,证明了手术导致碎片栓塞的脱落。除此之外,主动脉瓣严重狭窄和气管插管时间较长的患者发生栓塞性缺血性脑梗死的风险会大大增加[18-19],这进一步影响了这类高危患者的预后。

1.2.2 血栓栓塞引发CVE

新发房颤通常发生在心血管介入治疗后,并与围手术期的心血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心源性死亡)相关[20]。据报道,在无房颤病史的患者中,TAVI后新发房颤的发生率为9.9%,而超过一半的新发房颤在24 h内发生[21]。Doshi等[22]的研究发现,TAVI后新发房颤导致血栓脱落与较高的脑栓塞风险相关,同时导致30 d再入院率上升。此外,Fukamizu等[23]发现生物瓣膜血栓和CVE之间存在潜在关联,TAVI后生物瓣膜血栓的总体发生率为5.4%,但其导致的血栓形成确切机制尚不清楚。

1.2.3 合并症引发CVE

Nombela-Franco等[15]通过分析包含1 061例患者的多中心数据证明,有外周和脑血管疾病(颈动脉狭窄、既往动脉内膜切除术和既往CVE)病史的行TAVI的患者发生慢性CVE的风险是无既往病史患者的2倍左右。另有研究[23]表明,房颤也会增加慢性CVE的风险,几乎是无房颤患者的3倍。除此之外,Miyasaka等[24]的研究证明,主动脉弓动脉粥样硬化的严重程度与TAVI后48 h内发生CVE密切相关。综上,房颤和动脉粥样硬化是TAVI后CVE的关键独立危险因素。

1.2.4 脑灌注不足引发CVE

全身麻醉、瓣周漏、主动脉瓣关闭不全、血管并发症以及大出血等几种情况可能导致血流动力学不稳定并导致脑灌注压力超过大脑自身调节能力。此外,TAVI术中常规进行心室快速起搏用于减少心输出量,而射血分数非常低的患者在心室快速起搏后可能会出现长时间的低血压,进而导致脑灌注不足,导致分水岭脑梗死[25]。

2 TAVI后CVE的预防策略

由于TAVI后发生的CVE大多源于微栓塞,理论上可通过减少血栓形成、碎片栓塞脱落或通过使用机械屏障防止其阻塞脑血管来预防CVE的发生。因此,提升手术操作技术、围手术期的抗血栓治疗以及改进装置的性能对TAVI后CVE的预防至关重要。

2.1 抗血栓治疗

接受TAVI患者的抗血栓治疗目前是TAVI领域最重要的研究之一,然而,TAVI后的最佳抗血栓治疗方案目前尚未达成一致。目前主流的研究策略有单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy,SAPT)、双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)以及口服抗凝剂(oral anticoagulant,OAC)联合或不联合抗血小板治疗。

美国心脏协会瓣膜性心脏病患者管理指南[26]建议,对于无OAC适应证行TAVI的患者,术后推荐使用阿司匹林75～100 mg每日口服;对于出血风险低的患者,可使用3～6个月阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT,或使用维生素K拮抗剂抗凝治疗至少3个月;对于高栓塞风险患者,可考虑在行TAVI后接受DAPT 3～6个月后更换为长期SAPT。欧洲心脏病学会瓣膜性心脏病指南[27]则建议,若患者存在其他OAC治疗的适应证,TAVI后应终身使用OAC治疗;若无其他OAC治疗的适应证,建议术后终身使用SAPT。大多数中心在术中采用的抗凝剂是肝素,一项非随机回顾性研究[28]比较了基于体重的标准剂量肝素与以活化凝血时间为指导的调整肝素剂量的有效性和安全性,结果显示,以活化凝血时间为指导的患者接受的肝素总剂量更低,但CVE发生率无差异。Zilberszac等[29]在研究中发现比伐卢定可作为无法接受肝素治疗的行TAVI患者的替代抗凝治疗选择,但会导致轻微血管并发症的发生。Ichibori等[30]的研究显示与SAPT相比,DAPT增加了出血风险。Rodés-Cabau等[31]发现,与DAPT相比,SAPT减少了出血性CVE的发生。

综上,对于TAVI后的最佳抗血栓治疗方案国内外尚未形成统一,当前的实践指南主要基于专家意见,还需在未来进行大型随机对照试验以完善该领域的知识,为TAVI后抗血栓治疗方案的选择提供更多的循证医学证据支持。

2.2 栓塞保护装置

脑栓塞保护装置(cerebral embolic protection devices,CEPD)通过过滤栓子或将栓子转入降主动脉来降低CVE风险。目前,CEPD的使用稳步增加,新技术不断涌现,但CEPD广泛使用和预防CVE的证据尚不清楚[32]。目前,临床应用较广的CEPD主要有美国的Sentinel和以色列的TriGuard两种。

Sentinel CEPD是一个6 F的双过滤设备,术中放置于头臂动脉和左颈总动脉。Kapadia等[33]于2017年进行的一项研究在TAVI术中放置Sentinel CEPD用于过滤术中产生的栓子,结果显示术后在99%的滤器中发现了栓子碎片,病理学检查提示为血栓、钙化、瓣膜组织、血管壁成分和异物。Haussig等[34]对Sentinel CEPD的有效性进行了研究,分别对TAVI后24 h内、术后2 d和术后7 d的患者进行扩散加权磁共振成像检查,结果发现术中放置Sentinel CEPD组的新病灶数量显著减少,48 h后新发的大脑病变体积显著减少。一项多中心随机试验[35]发现使用Sentinel CEPD后,神经认知功能减退率显著降低。2020年进行的PROTECTED TAVR研究[36]纳入了51个中心的3 000例拟行TAVI的主动脉瓣狭窄患者,按1：1随机分为CEPD组(n=1 501)和对照组(n=1 499),结果显示,在主要终点方面,CEPD组与对照组术后72 h内或出院前的CVE发生率无显著差异(2.3% vs 2.9%,P=0.30),大多数CVE发生于TAVI后24 h内,CEPD组及对照组分别有0.5%(8/1 501)和1.3%(20/1 499)的患者出现致残性卒中,两组差异存在统计学意义,表明使用Sentinel CEPD后可降低致残性卒中的发生率。

TriGuard CEPD也是目前国内外研究较多的脑血栓保护装置之一,该装置经股动脉插入,由一个自我定位、自我稳定的多边形网格组成,用以保护主动脉弓上的脑血管。Lansky等[37]于2015年首次完成了对TriGuard CEPD有效性和安全性的多中心随机对照试验,共有85例患者被纳入,并以1：1的比例随机分配到设备组(n=46)和对照组(n=39)。结果显示设备组术后30 d内的CVE发生率小于对照组,但差异无统计学意义(P=0.34)。随后,Nazif等[38]于2019年对新一代设备TriGuard 3(TG3) CEPD进行了多中心随机对照试验,将179例拟行TAVI的患者以2：1的比例随机分为TG3组(n=121)和对照组(n=58),试验结果表明,与预先制定的目标相比,TAVI期间使用TG3 CEPD在主要安全终点事件上达到目标,进一步证明其安全性。然而,与对照组相比,TG3组在主要分层有效性终点中未显示出优势。

CEPD作为TAVI的辅助设备,近年来其对脑保护的作用受到了大量学者的关注。尽管目前的研究结果表明大脑病变的数量有所减少,病变的大小有所减小,但CEPD在TAVI围手术期的临床疗效仍缺乏确凿证据。加之CEPD需放置于头臂动脉和左颈总动脉或主动脉弓起始段,对术者学习曲线及主动脉弓解剖形态有一定要求,进一步增加了手术步骤及风险。因此是否在接受TAVI的患者中常规使用CEPD仍是一个有争议的问题,需更多研究进一步证明其优越性,期待BHF PROTECT-TAVI等正在进行的前瞻性随机对照试验结果公布,为CEPD的临床应用提供可靠证据。

3 展望

近年随着对TAVI后CVE研究的深入,对其机制和预防策略等方面已有初步认识,但尚未形成国内外行业共识。针对不同发病机制,采用循证研究证实的防治策略才能得到更好的效果。因此,未来需开展更多的大型随机对照试验,从术中操作、抗栓方案及栓塞保护装置的选择和围手术期管理等方面着手改进,逐步形成适合TAVI后防治CVE发生的个体化和精准化治疗管理策略。随着TAVI相关研究的进展和新技术的出现,TAVI后的CVE发病率势必会进一步降低,TAVI也将给日益增加的主动脉瓣膜疾病患者带来更好疗效。