胆管癌的中医治疗研究进展

曹亚琴，李 森，李 炜，吴文韬，杨佳华，陈进宝，曹亦军

胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤，按发病部位可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA) 和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECCA)两大类。起源肝内胆管延至小叶间细胆管树的衬覆上皮称为ICCA；以肝总管与胆囊管交集点为界的称为ECCA，ECCA 包括肝门胆管癌和远端胆管癌[1-3]。据统计胆管癌约占总体肝胆肿瘤的15%，为肝脏第二大恶性肿瘤[4]，其发病率在全球呈逐年上升的趋势[5]。其中ICCA 和ECCA 分别占胆管癌的25%和75%[6]。因胆管癌缺乏特异的临床表现，在早期阶段难以被诊断发现，大部分患者仅在疾病进展期才出现症状，且因其恶性程度高，侵袭性强，预后较差，5 年存活率小于5%[7]。临床表现取决于原发肿瘤部位、大体病理类型及肿瘤分期[8]。当前胆管癌的西医治疗手段主要包括手术切除干预、放疗、化疗、靶向治疗等[9]，但手术治疗效果不佳[10]，与此同时患者诊断时多为晚期，已无法行手术切除[11]。同时现代医学放化疗方案往往疗效欠佳，且伴随较多的不良反应[12-13]。如若术后结合“邪而不伤正，扶正而不留邪”的原则，加用中医药辅助治疗，可起到减少毒副反应、增强免疫力、降低复发转移率，从而延长生存期，提高生存质量，达到较好的临床效果[14]。故本文对胆管癌的中医治疗研究进展进行综述。

1 中医对胆管癌的认识

1.1 古籍对胆管癌的记载 中医典籍虽无明确提出胆管癌的西医病名，但在我国古籍里有很多类似本病的相关记载，如 “黄疸”“胆黄”“胁痛”“腹痛”“癥瘕”“积聚”等论述。 原文可见：《素问·脏气法时论》曰：“肝病者，两胁下痛引少腹，令人善怒。”《灵枢·胀论》有：“胆胀者，胁下胀痛，口中苦，喜太息。”《灵枢·经脉》云：“胆，足少阳之脉，是动则病口苦，善太息，心胁痛，不能转侧”等记载，这些描述与当代医学对胆管癌的认识和描述有相同之处。

1.2 病因病机及证候 中医学认为胆在中医上属于六腑之一，具有“泻而不藏”“实而不能满”的生理特点，即具有储藏和排泄胆汁的作用。加之中医理论讲，胆与肝相表里，肝主疏泄，凡情志不畅、寒湿不适、饮食不节、虫积等，均可导致气血郁积胆腑，日久郁火，加之湿热壅阻，进而生瘀，结聚中焦，闭阻不通，影响肝气的疏泄和胆气的通降。余宋等[15]通过检索文献Meta 分析得出，胆管癌自古至今大体概括为：其病位主要分布于肝胆、脾胃及肾；致病要素主要为“寒湿”“湿热”“热毒”。具体病因病机可表现为：情志内伤、作息紊乱等导致肝郁气滞，肝胆疏泄失职；偏嗜肥腻、烟酒损伤脾胃，运化无力，寒湿、湿热内蕴；最终病机表现为肝郁脾虚，无力推邪外出，久郁成毒，郁滞胆道形成CCA。另有研究收集399 例CCA 患者中医证候信息，使用多元数理统计方法进行数据分析后，提示其中医证候以脾虚痰湿证最常见。ECCA 多见胆汁瘀滞证，ICCA 多见脾阳虚衰证。Ⅰ、Ⅱ期常见脾虚痰湿证，Ⅲ、Ⅳ期常见脾阳虚衰证；男性多见脾虚痰湿证，女性多见脾阳虚衰证。此项研究系统地整理了CCA 发病部位、疾病分期及性别影响下的大致证候规律，对临床指导辨证论治中医治疗有很大的参考意义和价值[16]。

2 中医对胆管癌的研究进展

2.1 中药对胆管癌的临床研究 李佳丽等[17]通过分析29 例CCA 患者的中药处方153 首，同时以同期接受支持治疗的88 例患者作为对照，运用关联规则Apriori 算法得出结果，在151 种中药中，高频药物分别为黄芪、白花蛇舌草、白术。数据总结应用五类治法治则，选取代表药对为“党参-茯苓-白术”“熟地-白术-黄芪”“茯苓-远志-白术”“白花蛇舌草-黄芪-白术”和“半枝莲-白花蛇舌草”，由此规律可见晚期胆管癌中药处方多以补益为主，同时此研究结果可实际应用于指导胆管癌临床用药，对诊疗处方参考意义较大。另结果显示非处方组与处方组生活质量改善率分别为40.4%和75.9%，具有统计学差异(P ＜0.01)。表明中药处方可明显改善CCA 患者的生存质量，具有较大临床价值。陈静等[18]总结了吕文良教授运用大黄治疗胆管癌的临床经验，明确提出大黄虽具有胃肠、肝肾毒性，但只要炮制用法得当，实为治疗胆管癌之良药。吕文良的多年临床经验常将6～15 g 制大黄与它药相配，总以健脾益气、补益气血固其本，同时辨证论治配伍药物，予活血化瘀、清热利湿、通利二便、解毒散结治其标，标本兼治，临床疗效颇佳。该名家经验提供吕文良常用药对如下：多用大黄配黄芪扶正祛邪；配延胡索、白芍、丹皮理气化瘀；配龙胆清热利湿；配芒硝、通草通利二便；配半边莲、白花蛇舌草、牛黄解毒散结，临床诊疗过程中可参考吕文良经验药对，灵活辨证加以施治。

2.2 中药复方对胆管癌的临床研究 多研究显示中药复方在调节辅助胆管癌后期的治疗中也能起到良好疗效。夏振威等[19]纳入72 例胆管癌合并梗阻性黄疸的患者，随机配对分为治疗组和对照组各36例， 对照组应用经皮肝穿刺胆管引流术（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage ，PTCD）及常规对症支持治疗，治疗组在对照组基础上加用茵陈利胆汤（茵陈、大黄、栀子、柴胡、郁金、莪术、丹参、苦参、猪苓、半枝莲、白花蛇舌草）。结果显示治疗组总有效率（88.9%）高于对照组（75.0%），治疗组患者乏力、纳差等症状明显改善，且总胆红素、谷丙转氨酶等指标明显降低。林燕娜等[20]通过随机对照实验纳入80 例患者，研究结果亦显示茵陈利胆汤联合PTCD 治疗胆管癌合并梗阻性黄疸患者的总有效率明显高于单用PTCD 患者（90.0% vs 67.5%），不良反应发生率明显低于对照组（2.5% vs 15.0%）。以上研究发现茵陈利胆汤可有效改善患者肝功能及腹痛、腹胀、黄疸、恶心呕吐等临床症状，疗效显著，且安全性较高。此外，王鑫等[21]将加味大柴胡汤（柴胡、当归、炒白芍、枳实、黄芩、大黄、法半夏、生姜及大枣三枚）联合吉西他滨应用胆管癌后期合并梗阻性黄疸拟行化疗患者，治疗2 周期（21 d 为1周期）后，发现其在疾病客观缓解率、改善骨髓抑制毒副反应方面与单用吉西他滨化疗比无明显差异（P ＞0.05），但可明显提高疾病的总体有效率，从而减轻临床症状。另有研究也证实针对晚期胆管癌压迫引发的梗阻性黄疸采用加味大柴胡汤联合化疗比单纯应用化疗的临床效果更明显[22]。以上研究数据表明中药复方不仅可改善胆管癌后期并发症，而且在辅助胆管癌患者后期化疗等方面都具独特优势。

2.3 中成药对胆管癌的临床研究 目前临床工作中，多种中成药发挥了积极有效的抗肿瘤及辅助治疗作用，其不仅使用方便，临床疗效亦显著。如杨浩等[23]通过观察19 例行姑息性手术切除并于胆道内置T 型引流管的晚期胆管癌患者，术后定期于引流管内灌注化疗药物（氟尿嘧啶和丝裂霉素，14 d 为1周期），同时周期静脉点滴华蟾素（20 mL/d，连用21 d 为1 周期），治疗3 周期。结果显示总有效率达36.8%；治疗前后相关肝功能指标及肿瘤标志物指数均有显著性差异(P ＜0.01)，黄疸、腹痛、恶心呕吐等临床症状明显改善，且无明显不良反应。表明化疗药物联合华蟾素治疗有一定的临床优越性，可提高患者的生存质量。但此研究样本量较小，无对照组，有待进一步扩大样本量研究。此外，施喆等[24]将100 例进展期胆管癌患者随机分为治疗组和对照组，每组各50 例，对照组单用持续热灌注化疗（continuous thermal perfusion chemotherapy，CHPPC），治疗组在对照组的基础上服用复方斑蝥胶囊（斑蝥、黄芪、刺五加、人参、三棱、莪术、半枝莲、女贞子、山茱萸、熊胆粉、甘草），结果显示治疗组的临床有效率高于对照组（68.0% vs 50.0%，P ＜0.05），发现复方斑蝥胶囊联合CHPPC 可有效改善患者的肝功能及生活质量，同时可减轻胃肠道及血液系统等的不良反应。

2.4 中药单体对胆管癌的研究 上文论述多从临床试验数据分析方面得出中医药针对胆管癌有其独特优势，但缺乏中医药针对胆管肿瘤细胞具体作用机制的认识。目前国内外对中药单体作用胆管癌细胞的研究较多，以下将从抑制胆管癌细胞增殖、诱导凋亡、阻滞细胞周期和抑制胆管癌细胞侵袭及转移两方面展开论述。

2.4.1 抑制胆管癌细胞增殖、诱导凋亡、阻滞细胞周期 一般机体细胞异常增殖会促进肿瘤发生，同时伴随细胞凋亡减少，周期调控机制紊乱，因此抑制癌细胞增殖、加速其凋亡、阻滞周期进展成为抗肿瘤作用机制的关键。如任红岳等[25]通过基础实验研究证实中草药厚朴的提取物厚朴酚通过调控环加氧酶2(PTGS2)和基质金属酶（MMP）-9 等关键分子可影响胆管癌细胞的凋亡和增殖，明显抑制胆管癌细胞生长，为治疗CCA 的潜在药物。此外，Chen 等[26]发现新合成的姜黄素类似物（如代表性分子WZ26）可通过增强活性氧（ROS）诱导和抑制STAT3 激活，进而诱导G2/M 细胞周期停滞和细胞凋亡，成为对抗CCA 的潜在候选者。人参皂苷Rh2 亦对胆管癌细胞具有增殖抑制、阻滞细胞周期、抑制集落形成的作用[27]。华蟾素也可通过作用于人胆管癌细胞株QBC939 抑制其细胞生长过程，促进细胞凋亡，从而发挥抗胆管癌作用[28-29]。

2.4.2 抑制胆管癌细胞侵袭和转移 侵袭和转移是恶性肿瘤的生物学特征，也是其致命的杀伤力，因此阻断胆管肿瘤细胞的侵袭和转移途径，对遏制肿瘤进展具有重要意义。Zhou 等[30]通过体内外实验研究数据表明，冬虫草素对胆管癌细胞转移具有明显的抑制作用，其作用机制可能在于冬虫草素介导的Ero1A/MTERT/SREP1 轴在体外和体内都能抑制细胞的脂质代谢和转移，从而发挥其优效的抗肿瘤作用。Ning 等[31]实验发现通过纳米载体二氧化硅纳米颗粒（mSiO2）递送乐伐替尼（Lenvatinib）和蟾蜍灵，得到功能化后的mSiO2-FA，可显著提高药物可用性，并高度靶向胆管肿瘤细胞，同时可显著抑制9810 细胞的迁移和侵袭肿瘤细胞，为CCA 治疗提供有利策略。此外，龙葵提取物澳洲茄边碱可通过抑制胆管癌细胞株QBC939 侵袭从而发挥抗癌作用[32]。

以上研究表明中药单体针对胆管癌在基础研究中具有广阔的发展空间，用于日后临床具有较大的参考意义和价值。

3 总结和展望

综上所述，胆管癌近年发病率日趋升高，其发病机制尚不明确，可能与遗传因素、生活习惯等方面密切相关。随着医疗技术的进步，治疗方式逐渐多样化，但目前限于医疗技术的认知，西医治疗多有局限性和毒副作用。研究证实中医药对胆管癌有着较为独特的优势，目前研究也较为全面，其前景大有可为。一方面，从临床经验数据总结，在整体观念辨证论治的理论指导下，可显著提高患者的生存质量，延长生存期，具有以人为本的医学初心及理念，但目前多集中在小样本单中心研究，数据缺乏对照可靠性，不够统一，多依赖个人经验，有待进一步设计高级别临床数据支持。另一方面，中药单体抗胆管癌作用研究较为火热，科学有效地研究探讨其在胆管癌中的具体作用机制，对以后应用临床研究用药具有很大的指导意义和价值。但目前多仅限于体外实验研究，缺乏可行的临床应用。总体来看，胆管癌作为人类较为凶险的劲敌，医师们应立足当下，共同探索，加强总结，充分发挥中医药的特色优势。