新生儿ABO 溶血病的诊治进展

吕倩男，杜立中

在新生儿同族免疫溶血病中，新生儿ABO溶血病（ABO HDN）目前最为常见，也是新生儿高胆红素血症最常见的病因之一[1]。ABO HDN 的诊断建立在母婴ABO血型不合、患儿具有临床意义的高胆红素血症及存在由抗体所导致溶血证据的基础上。其中证实存在由抗体所导致溶血的实验室检查包括直接抗人球蛋白试验（DAT）、游离抗体试验及洗脱试验等，此外潮气末CO 浓度校正测定（ETCOc）及碳氧血红蛋白（COHb）测定越来越受重视。ABO HDN常用治疗包括光疗、换血治疗高胆红素血症及输血治疗贫血等，一些干预胆红素代谢的药物也不断被提出。本文旨在对ABO HDN 的相关实验室检查及治疗进展进行综述。

1 发病机制

ABO HDN 大部分发生在母亲血型为O 型，患儿血型为A 或B 型的情况下。由于母体产生了对血型抗原的免疫，产生了相应的IgG抗体，抗体通过胎盘传输给胎儿，与胎儿红细胞表面的相应抗原结合，使红细胞致敏。致敏红细胞被吞噬细胞识别并破坏，释放血红蛋白并经过代谢产生胆红素，导致贫血、高胆红素血症，严重可导致胆红素脑病[2]。

2 实验室检查

2.1 产前检验 对于血型为O型的母亲，可以通过母体血浆中的胎儿DNA 鉴定胎儿的ABO 血型；当存在ABO 血型不合时可通过测定母体血清抗A/B IgG抗体滴度[3]预测患儿生后是否会因为ABO血型不合产生溶血。

2.2 生后检验

2.2.1 DAT 检验红细胞表面是否存在免疫球蛋白和/或补体，是证实免疫性溶血的重要证据，但存在假阴性及假阳性[4]。如DAT 阴性，临床仍严重怀疑ABO HDN，临床常加做洗脱试验等其他试验[5]，并积极寻找如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏等其他病因。

2.2.2 游离抗体试验 是间接抗人球蛋白试验（ICT）的一种，用来检测患儿体内是否存在游离的抗红细胞抗体，通常在DAT 阳性时进行。有研究表明，如患儿DAT阴性，仅ICT阳性并没有临床意义，因此在新生儿高胆红素血症的评估中意义不大[6]，单独游离抗体试验也并不能用来确诊ABO HDN。

2.2.3 抗体释放试验 又称洗脱试验（Elutiontest），检测患儿体内是否存在致敏红细胞，在ABO HDN中敏感性较DAT 高[5]，也容易出现假阳性，如在试验前未充分洗涤红细胞。近期研究指出，如果DAT 阴性，单纯洗脱试验阳性，ABO HDN 的诊断应该被怀疑[7]。

2.2.4 ETCOc 正常新生儿的ETCOc 水平在生后几小时相对较高，然后下降；溶血新生儿ETCOc 水平则会持续升高数天，延迟下降[8]。一些研究报道证实ETCOc 作为一种无创方法来评估胆红素的产生是可靠的[9]，ETCOc 升高的高胆红素新生儿平均开始光疗时间更早，平均光疗时长更长。有研究测量了足月及晚期早产非溶血患儿生后12、24、48、72、96 及120 h 的ETCOc，建立了ETCOc 列线图，为ETCOc 在临床管理新生儿高胆红素血症方面提供了新的方法，即结合ETCOc 和TSB/TcB 水平预测需要光疗的高胆红素血症的发展及再入院可能[9]。

2.2.5 COHb CO 在体内可与血红蛋白结合生成COHb，在ETCOc 检测进行困难的情况下，可进行COHb 含量测定来评估溶血情况，为确定患儿是否溶血提供有力的证据[10]。COHb 测定可以采血测量及一氧化碳血氧仪（CO-Oximeter 方法）测量，COOximeter 方法作为无创测量方法具有一定的优势。有研究使用CO-Oximeter 方法进行COHb 测量，得出1.7%的COHb 含量的临界值在ABO 同种异体免疫中确认溶血的敏感性为72%，特异性为97%[11]，但CO-Oximeter 方法具有一定的误差[12]。

3 治疗

3.1 干预胆红素代谢

3.1.1 光照疗法 光疗的疗效取决于所使用的光的波长、光源的强度、光疗强度、开始光疗的阈值[13]。传统推荐的最佳光源为波长430 ～490 nm 的蓝光到绿光，近期研究认为波长为478 nm的蓝绿光具有最好疗效[14]。2022 年AAP 的高胆红素血症防治指南中，推荐了475 nm 作为光疗的首选波长。在选择光疗方法时，双面光疗比单面光疗在降低胆红素水平及住院时长方面更具有优势[15]。有研究表明间歇光疗和连续光疗相比治疗效果相当，间歇光疗相关不良反应更少，更能减轻父母的焦虑，还可以减少对生物节律的影响[16]，可以尝试推广。此外阳光在中低收入水平国家可以用来作为光疗的辅助手段，有研究证明在新生儿高胆红素血症中使用过滤阳光光疗的效果并不亚于强化光疗[17]。有研究将可穿戴电子设备应用于光疗中，如蓝色可穿戴有机发光二极管平台，使用其取代传统的光疗方法，不仅可以增加光疗效率，而且更加方便[18]。

光疗的短期不良反应包括水电解质失衡、皮肤损害、青铜症、麻痹性肠梗阻及昼夜周期紊乱等[19]，长期不良反应可能与过敏性疾病[20]、肿瘤[21]等相关，因此应严格掌握光疗指征并在光疗期间监测患儿一般情况。

3.1.2 换血 对于进行过光疗后，胆红素仍持续上升以及有急性胆红素脑病中期或晚期征象的婴儿应进行紧急换血，胆红素与白蛋白比值也可与胆红素水平一起用于帮助评估是否需要换血[22]。某些情况下，需要重复换血以充分降低血清胆红素浓度[23]。换血作为侵入性操作具有较多的并发症，包括电解质失衡、血小板减少、坏死性小肠结肠炎及感染等[24]。

3.1.3 静脉注射免疫球蛋白（IVIg） 上世纪九十年代就陆续被报道对于HDN 的高胆红素患儿应用IVIg 有效[25]，但近期的研究对此提出了质疑[26]。目前IVIg 在ABO HDN 中的应用仍存在争议，有研究认为对于接受光疗但仍有显著溶血和高胆红素血症且接近换血阈值的高风险患者，可以考虑选择性使用IVIg[25]。在2022AAP 高胆红素血症防治指南中建议DAT 阳性的患儿，TSB 达到或超过护理阈值升级的时候可以使用IVIg。而近期笔者团队的一项临床回顾分析显示，在新生儿早期，因DAT 阳性和/或抗体释放试验阳性而诊断ABO HDN 的中至重度高胆红素血症患儿，IVIg 使用并不能减少其光疗和住院时间[27]。使用IVIg 的不良反应各异，如呼吸暂停、溶血、新生儿坏死性小肠结肠炎等，但也有研究认为在患有HDN的晚期早产儿和足月儿中，没有证据表明早期使用IVIg 会导致新生儿坏死性小肠结肠炎的发展[28]，因此未来需要进一步的研究来评估使用IVIg 的有效性及相关不良反应。

3.1.4 其他 近年来，对补充益生菌在新生儿高胆红素血症治疗中的作用有较多的报道[29]，对其在新生儿高胆红素血症中的应用也许可以被期待。苯巴比妥可能可以增加肝脏摄取及保留胆红素的能力[30]，在20 世纪60 年代中期就已被用于增加胆红素的结合和排泄，但苯巴比妥起效较慢，在可以提供光疗及换血等治疗的情况下并不常规推荐使用。白蛋白可以转运未结合胆红素，地塞米松和氯贝特可以诱导葡萄糖醛酸转移酶，使未结合胆红素更多转变为结合胆红素[31]，口服锌可能可以通过降低胆红素肠肝循环来降低血清胆红素水平而降低新生儿高胆红素血症的风险，因此这些药物被认为可以用于辅助治疗HDN引起的高胆红素血症，但缺乏足够的临床证据。以上这些方法基本只能去除已形成的胆红素，但在ABO HDN 中减少胆红素的产生可能是一种更合乎逻辑的方法，合成血红素类似物金属卟啉是血红素加氧酶（HO）的竞争性抑制剂，可以用来抑制血红蛋白代谢成为胆红素，其使用已被提议作为预防或治疗严重高胆红素血症的替代策略。有研究表明，使用金属卟啉可以有效降低患儿的胆红素水平及光疗时长[32]，并且没有严重的不良反应。迄今为止研究的几乎所有金属卟啉都是非选择性HO 抑制剂，HO 抑制剂的应用应考虑到作用时间、效果、应用方式、不良反应等方面，所以对于金属卟啉的临床应用，还需要更多的研究[33]。

3.2 贫血的治疗 贫血的主要治疗有输血及换血，在红细胞生成过程中，足量的促红细胞生成素、叶酸、铁和维生素E是必不可少的，给予这些营养物质可能对ABO HDN 中贫血的治疗有有益的效果。

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