结直肠癌合并肌肉减少症诊治相关研究进展

徐伶俐，于骅，戴晓宇

相关文献报道，肌肉减少症是结直肠癌预后不良的独立危险因素[1]。结直肠癌合并肌肉减少症患者在临床工作中容易被忽视，从而增加围术期的不良风险。本文拟对结直肠癌合并肌肉减少症的诊治相关研究进展综述如下。

1 发病机制与诊断

结直肠癌合并肌肉减少症的发病机制尚不完全明确，目前可能的机制有炎症、线粒体功能障碍、蛋白质合成与分解、激素水平变化及营养与运动[2]等。

肌肉减少症诊断通常分为肌力、肌量和肌功能的测量。其初筛可以测量小腿围最大周长、简易五项评分问卷（SARC-F）及肌肉减少症评估表（SARCCalF）[3]。肌力测量推荐采用握力测试和椅子站起测试。肌量测量包括CT、MRI、双能X 线吸收测定法（DXA）、生物电阻抗（BIA）及超声检查等。肌功能测试常用的方法有6 m步速试验以及简易体能状况量表（SPPB）。以往基于临床工作中结直肠癌患者全腹部CT图像较易获得，大多使用L3椎体水平CT图像进行肌肉减少症的判定。

2 肌肉减少症对结直肠癌术后并发症的影响

研究显示，结直肠癌合并肌肉减少症与住院时间、术后并发症发生率、术后30 d 内死亡率与再入院率、1 年后复发率等不良结局显著相关[4]，其中术后并发症和死亡发生概率明显较高[5-7]。

2.1 呼吸系统并发症 结直肠癌患者术后由于长期卧床容易产生呼吸系统的感染，合并肌肉减少症的结直肠癌患者术后肺炎发生率更高。Aro 等[7]研究表明，结直肠癌合并肌肉减少症患者术后肺炎的发生率高于非肌肉减少症患者。一项回顾性研究表明[8]，肌肉减少症组发生术后远处感染率（包含肺炎）12.2%，非肌肉减少症组发生术后远处感染率2.8%（P ＜0.05）；单变量分析进一步确定肌肉减少症是术后远处感染的显著危险因素，多因素分析确定肌肉减少症是术后远处感染的显著独立危险因素。Trejo-Avila等[6]研究证明，肌肉减少症与术后总并发症、术后严重并发症、术后死亡率、术后感染、术后心肺并发症、术后住院时间延长等相关。

2.2 消化系统并发症 结直肠癌患者术后容易出现消化系统的并发症，如肠梗阻、胃瘫及肠瘘等。Sasaki 等[9]指出，结直肠癌患者术前肌肉减少症是术后发生肠梗阻的危险因素，在多变量分析中，合并肌肉减少症的结直肠癌患者与术后肠梗阻发生率显著相关；此外，还进行了倾向得分匹配分析，以进一步减少选择偏差。

Springer等[10]研究表明，直肠癌患者术前合并肌肉减少症的患者30 d内总体并发症发生率显著高于非肌肉减少症患者。该项研究共纳入85 例直肠癌手术患者，共有29 例合并肌肉减少症患者，合并肌肉减少症的直肠癌患者术后小肠梗阻的发生率显著增加。另一项研究表明[5]，结直肠癌合并肌肉减少症患者术后总体死亡率风险较高，且术后合并1 个或多个并发症的风险更高。在多因素回归分析中，对于每个单独的并发症，结直肠癌合并肌肉减少症患者发生肠梗阻的风险较高。

2.3 感染相关性并发症 一项关于结直肠癌合并肌肉减少症的患者切除术后感染与延迟恢复的回顾性队列研究表明[11]，肌肉减少症人群占总研究人群的38.9%，其中16.7%的患者术后出现感染性相关并发症。特别是患有肌肉减少症的65 岁以上人群，其术后感染风险更大。感染是导致炎症较常见的一项原因[12]。在一项有关于结直肠癌患者术后炎症反应增强是否与肌肉减少症相关的研究中证实，肌肉减少症患者术后炎症反应增强[13]。Nakanishi 等[14]研究发现，在术后并发症中，肌肉减少症与术后感染显著相关（P=0.03）。进一步研究肌肉减少症与术后并发症的关系中发现，肌肉减少症与非手术部位的感染显著相关（P=0.03）。

3 结直肠癌合并肌肉减少症干预措施

结直肠癌症患者中肌肉减少症发病率很高，且与术后总并发症风险增加相关，但在外科肿瘤学中，仍未将肌肉减少症纳入标准的围术期管理[15]。对该类患者干预措施的研究，主要集中在营养、药物以及运动3 大方面[16]。

3.1 营养干预 在采用相关营养干预手段治疗前，可以对癌症合并肌肉减少症患者进行相关的营养风险筛查与营养评估，明确该类患者是否同时合并营养不良，以期将营养干预手段发挥到最佳。成年患者营养风险筛查可以采用《营养风险筛查2002（NRS2002）》进行，对于存在营养风险（NRS2002≥3分）的患者应及时进行营养评估，评估工具可以采用《营养不良诊断标准全球领导人倡议（GLIM）》或《患者参与的主观营养评估PG-SGA》。

目前对于营养干预的时机、营养液的类型以及营养液的剂量存在争议。其中干预时机可以选择术前进行早期干预，也可以联合术后营养干预[17]。术前早期干预可以减小手术对患者的打击[18]，尤其对于恶性肿瘤晚期患者，一方面由于恶性肿瘤消耗可能存在某种程度的营养不良；另一方面，该类患者同时合并肌肉减少症，增加了相关术后并发症的可能。在多数文献中，对于营养液的类型大多数推荐使用支链氨基酸[19]。

关于营养干预的手段，值得肯定的是对结直肠癌合并肌肉减少症患者是存在正面效应的[20]，不确定的是如何将营养干预手段发挥到最优。尽管短期的营养治疗对肌量的改变效果并不明显，但提前的营养底物供给和储备可以为术后营养高分解代谢提供原料，减少现有肌肉组织的进一步减少，为癌症患者提高治疗效果以及争取更多的生存时间。

3.2 药物干预 对于癌症合并肌肉减少症患者的药物干预手段目前还处于实验阶段，尚未有药物批准上市使用。目前相关文献报道，可以服用营养神经以及激素类药物[21]。此外，补充维生素D 以及服用人参等也在相关文献中报道用于治疗肌肉减少症[22-23]。

3.2.1 激素类药物 激素类药物包括雌激素（孕酮）、雄激素（脱氢表雄酮）、生长激素、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及糖皮质激素受体拮抗剂等。雌激素类药物对肌肉减少症的治疗方面存在不一致的证据，一些流行病学和干预研究提示雌激素类药物可以预防肌肉量的丢失[24]。研究显示，老年男性低雄激素水平与肌肉量、强度和功能的下降均有关联[25]。Ascenzi 等[26]研究证明，IGF-1 通过参与骨骼肌代谢的多种途径发挥作用。在相关肿瘤大鼠模型中，使用糖皮质激素受体拮抗剂可以防止肌肉萎缩[27]。

3.2.2 维生素D 研究证明表明，补充维生素D 对老年人肌肉功能的改善存在一定作用，特别是针对维生素D 缺乏的老年患者[28]。一些有关于维生素D联合乳清蛋白、微量元素或者支链氨基酸组合成的口服营养补充剂对改善老年患者肌肉减少症的临床实验证明[29]，由维生素D 组成的复合口服营养补充剂对老年患者肌肉力量、功能的改善存在积极影响。在维生素D 基线水平较低(＜25 nmol/L)的女性中，维生素D 对改善骨骼肌的功能表现出积极的影响。目前对维生素D 的推荐摄入量缺乏统一标准，仍需更多研究证实最佳补充剂量。

3.2.3 人参 人参皂苷Rb1 是人参最主要的活性之一，具有调节骨骼肌功能的作用。研究发现，人参皂苷Rb1 可以调节骨骼肌能量代谢，降低骨骼肌氧化应激以及下调炎症相关通路[30]。人参对肌肉减少症疾病的作用研究尚在起步阶段，但是可以确定的是骨骼肌功能的改善与线粒体密切相关。人参可能通过激活重组与合成蛋白（Nrf2）信号通路促进骨骼肌线粒体生物发生和减少受损线粒体的累积，从而对葡萄糖代谢进行调节，使葡萄糖的有效利用率增加，肌肉功能得到改善。

3.2.4 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 肌肉减少症的发病机制可能与相关炎症因子有关，而ACEI可以抑制由核因子-KB（NF-KB）和活性氧簇（ROS）介导的炎症信号通路，从而增加肌肉力量。此外，ACEI还能通过改善血管内皮细胞功能、促进微血管再生等来改善骨骼肌血流量。而在癌症相关动物模型中，使用ACEI的结直肠癌患者通过调节肿瘤微环境降低患病率[31]。但也有相关研究得出与之相反的结论，显示ACEI并无明显的改善肌肉减少症的作用[32]。ACEI 对改善肌肉功能的作用需要大量的临床前瞻性研究来验证。特别是单独应用ACEI 类药物能否对肌肉减少症患者有益尚值得进一步研究。

3.3 运动干预 相比较于营养和药物干预措施，运动干预措施的效果是最明确的[33]。肌肉减少症患者运动干预措施的类型有很多，尚未形成统一的训练标准，主要为抗阻运动和有氧运动。但由于手术前的运动干预时间有限，患者普遍更倾向于尽早手术，故术前运动干预研究较少，目前多为术后化疗期间的长期运动干预。

Chen 等[34]研究表明，通过运动干预措施可以改善肌肉力量和肌肉耐力，从而减少肌肉减少症的发生，加强治疗效果。在癌症患者化疗期间，抗阻运动和联合运动在保持或增加肌肉质量方面更有效。然而，对于结直肠癌患者，往往因为虚弱或手术等打击需要卧床休养或无法进行锻炼，运动干预措施对于结直肠癌患者来说存在一定的非依从性。Stuecher等[35]发现，胃肠道癌症中适度的有氧运动可以改善甚至逆转化疗导致的身体体能以及身体成分的下降，从而减少胃肠道癌症一线化疗期间肌肉减少症的发生与发展。

综上所述，结直肠癌合并肌肉减少症严重影响患者围术期生命健康,临床医师尤其是外科医师应重视该类疾病，运用现有的医学知识及相关指南做好围术期管理。由于样本量的缺乏以及肌肉减少症疾病的诊断尚未建立统一标准，对临床研究产生一定不利因素，因此迫切需要建立统一的诊断标准，确定治疗的标准方案，从而降低结直肠癌患者围术期不良结局。

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