远隔缺血后适应对缺血性脑卒中患者有效性及安全性的研究进展

安贵良，孙岩，刘子琨，Hamissou Moussa Maman Roufai，杨军

远隔缺血后适应对缺血性脑卒中患者有效性及安全性的研究进展

安贵良1,2，孙岩2，刘子琨1,2，Hamissou Moussa Maman Roufai1，杨军1

1.佳木斯大学附属第一医院神经外科，黑龙江佳木斯 154000；2.佳木斯大学临床医学院，黑龙江佳木斯 154000

远隔缺血后适应是指通过对远隔器官实施短暂的非致死性缺血再灌注处理，从而减轻对缺血敏感器官（心、脑、肾等）缺血后再灌注的损伤。由于缺血时间发生无法预测，因此，目前临床上最常使用的减轻心、脑、肾等器官缺血再灌注损伤的技术是远隔缺血后适应。本文就远隔缺血后适应对缺血性脑卒中患者的有效性及安全性进行综述，为临床开展该方面研究提供借鉴。

远隔缺血后适应；缺血性脑卒中；有效性；安全性

目前，脑卒中是全世界导致残疾和死亡的第二大原因，我国脑卒中发病率最高约为354/100 000[1]。2019年，全球约有1220万新发脑卒中病例，其中缺血性脑卒中占62.4%[2]。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的现行治疗方法主要有静脉溶栓和介入取栓。在符合条件的治疗时间窗内，全球只有不足5%的AIS患者接受静脉溶栓，不足10万人接受血管内治疗[3]。然而，即使AIS患者成功接受救治，多数还会出现运动障碍和认知障碍等后遗症。因此，需要探索新的治疗方法以改善患者预后。远隔缺血后适应（remote ischemic post- conditioning，RIPC）为非药物治疗，是一种只需对远隔器官实施短暂的缺血再灌注处理的新兴治疗方法，通过一系列机制减轻缺血性脑损伤，具有安全、快捷、操作简单等优点，适合在临床上大规模使用。现就近些年RIPC在AIS患者临床应用领域的研究进展做一综述。

1 RIPC的发展过程

Murry等[4]对犬缺血再灌注模型进行研究：实验组在结扎冠状动脉回旋支前进行4个循环的5min闭塞5min再灌注处理；对照组则单纯结扎冠状动脉回旋支40min，再灌注4d后对照组的平均梗死面积大于实验组。这是首次提出缺血预适应的概念，即在心肌受到持续缺血之前进行短暂的、间歇性的缺血发作对心肌有保护作用。Przyklenk等[5]研究发现，对心脏冠状动脉回旋支进行短暂的缺血再灌注处理后，给予冠状动脉左前降支缺血刺激，可使冠状动脉左前降支供血区的最终心肌梗死面积减小，首次证实远隔缺血预适应的保护作用，即对心脏局部短暂的缺血再灌注预处理，对邻近的心脏组织也有保护作用。Zhao等[6]在动物实验中发现，在心肌缺血后、再灌注的早期，给予3个周期的30s缺血、30s再灌注处理，梗死面积减少约44%。首次验证缺血后适应假说，即在缺血后再灌注早期给予缺血器官多次短暂的缺血处理，可通过减轻再灌注损伤来保护缺血器官。

2006年，Zhao等[7]首次使用大鼠研究局部缺血后适应的脑保护作用。在大脑中动脉永久性闭塞的大鼠模型中，所有大鼠均夹闭双侧颈总动脉，实验组大鼠在开放双侧颈总动脉后立即给予其再灌注30s/闭塞10s共3个循环的缺血后处理，对照组则仅开放双侧颈总动脉。再灌注2d后，与对照组相比，实验组梗死面积明显减少，说明缺血后适应可降低局灶性脑卒中后梗死面积，证明缺血后适应可减轻脑缺血性损伤。Kerendi等[8]使用大鼠左冠状动脉缺血再灌注模型，实验组在左冠状动脉夹闭24min后，夹闭肾动脉，冠状动脉开放前1min开放肾动脉，而对照组则仅对左冠状动脉夹闭30min后恢复血流。再灌注3h后，实验组的心肌梗死面积与对照组相比减少50%，显著减轻心肌缺血再灌注损伤，此方法被称作RIPC。Ren等[9]使用雄性大鼠通过永久闭塞左侧大脑中动脉，同时夹闭双侧颈总动脉30min诱发缺血性脑卒中。开放双侧颈总动脉后，实验组立即对左侧股动脉进行3个周期的15min闭塞/15min再灌注以产生RIPC，对照组不进行特殊处置。再灌注2d后，实验组的脑梗死面积显著减少。RIPC通过对远隔器官实施短暂的非致死性缺血再灌注处理，从而减轻重要器官的缺血再灌注损伤[9]，为今后临床治疗脑缺血再灌注损伤提供思路。

2 RIPC的临床实施方案

2.1 实施部位

关于缺血适应的研究最初在动物模型上展开，经历从有创到无创、从原位器官到远隔器官的漫长过程。研究表明，在肢体上进行RIPC可对脑缺血损伤产生保护作用。动脉硬化所致的血管病变是缺血性脑卒中最常见的病因，而动脉粥样硬化是全身性疾病，很多患者合并下肢动脉粥样硬化或下肢静脉血栓[10]。因此，目前最常见的实施远隔缺血部位是单侧上肢[11-16]或双上肢[17-20]，其中单侧上肢主要针对健侧，即非瘫痪侧[11-12,14-16]，但也有人将左下肢距膝关节上方3～5cm处作为实施远隔缺血的部位[21]。

2.2 实施方法

临床上，通常使用无创血压袖带实施RIPC。阻断血流的压力值各不相同，大多数选择固定数值180/200mmHg（1mmHg=0.133kPa）作为阻断血流的压力[11-13,17-20]，也可选择超过收缩压20～30mmHg作为阻断血流的压力[14-16]。临床实施方案主要有两种。常见的一种是短时间多周期阻断血流[11-21]，即阻断5min/开放5min为一个循环，共3～5个循环；较少使用的一种是单次阻断血流5min[22]。

2.3 实施频次与疗程

实施频次为每日1～2次，但治疗周期却相差甚远，最短仅治疗1d[12]，最长甚至可达12个月[17]。然而采用多大压力阻断血流、每天实施几次及治疗周期多久更为安全、有效，目前尚无统一标准。

3 RIPC对缺血性脑卒中患者的有效性及安全性

近年来，RIPC逐渐受到国内外神经科医生的关注，大量动物实验证实RIPC的有效性及安全性，临床前期实验系统研究了RIPC的作用机制。为使RIPC在临床上得以普及，国内外研究团队都在积极证实其在临床应用中的有效性和安全性。

3.1 AIS保守治疗患者

Feng等[11]将86例急性期首次非心源性缺血性卒中患者纳入研究，其中实验组42例，对照组44例。实验组每天对非瘫痪侧上肢进行RIPC处理：将无创袖带（血压计袖带）置于肱动脉搏动部位，充气至200mmHg，持续5min后，放气5min，循环5个周期，共持续6个月。与对照组相比，实验组患者的蒙特利尔认知评估量表总分及其视觉空间、执行功能及注意力评分显著升高，日常生活量表活动评分显著降低。结果表明，RIPC可显著改善认知领域，降低AIS后认知障碍的发生率。王心颖等[17]将200例缺血性脑卒中患者依据随机数字表法分为实验组和对照组。两组皆采用基础药物治疗，实验组额外给予RIPC操作。12个月后实验组患者的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分明显低于对照组，提示RIPC治疗对缺血性脑卒中有较好的疗效，具有神经保护作用。李海霞等[18]将133例老年脑梗死患者随机分为实验组和对照组。实验组在入院第2天开始进行RIPC治疗，一日2次，持续10d。对照组给予常规治疗，无特殊干预。180d后，实验组患者的NIHSS评分总分明显低于对照组，巴氏指数（Barthel index，BI）评分明显高于对照组，提示RIPC可改善老年急性脑梗死患者的神经功能恢复情况，提高生活质量。Li等[14]将60例符合条件的非溶栓AIS患者纳入研究，在发作后72h内，实验组每天给予4个周期的间歇性重复肢体缺血诱导，对照组则接受假操作，每天1次，共持续14d。在此期间，未发现与RIPC相关的严重不良事件，仅1例患者出现袖带皮下出血，并未影响后续治疗，实验组1例患者因疼痛退出研究。90d后，与对照组相比，实验组患者的NIHSS评分及改良Rakin量表评分显著降低，同时梗死灶减少31.3%。结果表明AIS后行RIPC治疗耐受性良好，安全可行，同时可改善神经预后。Li等[15]给予AIS患者RIPC治疗，持续7d，与基线相比，实验组90d及180d后蒙特利尔认知评估量表评分的变化明显大于对照组。实验组仅3例患者手臂上部出现点状红斑，说明RIPC耐受性好，安全可行，并可改善神经功能和认知功能。England等[16]进行的单中心、随机对照试验结果显示，RIPC对中心血压、平均动脉压、动脉顺应性和Buckberg指数没有显著影响。AIS患者对RIPC的耐受性良好，RIPC是安全可行的。上述研究表明，RIPC可改善AIS保守治疗患者的临床预后，且安全可行。

3.2 AIS静脉溶栓患者

An等[19]筛选出68例接受静脉注射阿替普酶治疗的AIS患者，随机分配到实验组和对照组。所有AIS患者在症状出现4.5h内接受静脉溶栓，实验组患者在完成静脉阿替普酶治疗后3h内开始RIPC治疗，住院期间2次/d，对照组无特殊处理。3个月后，实验组71.9%的患者恢复良好，对照组只有50.0%的患者恢复良好。RIPC联合静脉溶栓治疗能明显促进AIS患者神经功能恢复，改善临床预后。He等[12]研究证实，RIPC联合静脉溶栓治疗AIS是安全的，两组患者在高血压发生率、不良反应、血压、凝血功能、肝功能等方面比较差异均无统计学意义。Che等[20]发起一项在首都医科大学宣武医院进行的单中心、随机、评价者盲法试验，实验组和对照组各15例AIS患者。实验组患者在静脉溶栓后2h内立即进行RIPC治疗，随后6d每天进行2次；对照组患者则只进行常规治疗。实验组患者均能耐受整个过程，其中9例患者治疗期间上臂出现针状红斑。RIPC对受试者的收缩压、舒张压及心率无明显影响，两组患者的肌红蛋白水平也未见差异。总之，对AIS溶栓患者使用RIPC治疗是安全有效的。

3.3 AIS血管内治疗患者

Zhao等[13]将行血管内治疗的20例前循环大血管阻塞患者纳入研究。在责任动脉再通前或再通后立即进行RIPC，持续7d。治疗期间未发生严重的RIPC相关不良事件。治疗期间颅内压、脑灌注压、平均动脉压和心率均无显著变化，大脑中动脉受累侧和非受累侧的峰值收缩期血流速度和脉动指数也无显著变化。提示RIPC对接受血管内治疗的AIS患者安全可行。陈荣波等[21]将行神经介入治疗的AIS患者作为研究对象，实验组在介入术前于左下肢距膝关节上方3～5cm处绑缚无创血压袖带，术中恢复血流后1min内开始充气加压至200mmHg以阻断下肢血流，充气5min，放气5min，交替3个循环。术后7d，实验组患者的NIHSS评分明显低于对照组，而Barthel评分明显高于对照组。说明RIPC治疗有助于AIS血管内治疗患者改善神经功能，减轻缺血再灌注损伤。上述研究表明，RIPC可改善血管内治疗患者预后且安全可行，但缺乏对长期预后的观测，仍需进一步验证。

4 展望

综上所述，对AIS患者而言，无论使用基础药物治疗、静脉溶栓还是血管内治疗，RIPC均可改善神经功能且安全可行。但未来还需要高质量、大样本、多中心的随机对照研究以验证其有效性，并推动RIPC的临床应用。需要进一步研究RIPC的作用机制，找到可反映RIPC治疗效果的特异性生物标志物，进一步推动临床研究，使更多患者受益。因此，探索RIPC的作用机制、特异性生物标志物和最佳治疗方案，对RIPC进入临床实践具有重要意义。

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990–2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J].Lancet Neurol, 2019, 18(5): 439–458.

[2] GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: A systematic analysis for the global burden of disease study 2019[J]. Lancet Neurol, 2021, 20(10): 795–820.

[3] SAINI V, GUADA L, YAVAGAL D R. Global epidemiology of stroke and access to acute ischemic stroke interventions[J]. Neurology, 2021, 97(20 Suppl2): S6–S16.

[4] MURRY C E, JENNINGS R B, REIMER K A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation, 1986, 74(5): 1124–1136.

[5] PRZYKLENK K, BAUER B, OVIZE M, et al. Regional ischemic ‘preconditioning’ protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion[J]. Circulation, 1993, 87(3): 893–899.

[6] ZHAO Z Q, CORVERA J S, HALKOS M E, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003, 285(2): H579–H588.

[7] ZHAO H, SAPOLSKY R M, STEINBERG G K. Interrupting reperfusion as a stroke therapy: ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26(9): 1114–1121.

[8] KERENDI F, KIN H, HALKOS M E, et al. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors[J]. Basic Res Cardiol, 2005, 100(5): 404–412.

[9] REN C, YAN Z, WEI D, et al. Limb remote ischemic postconditioning protects against focal ischemia in rats[J]. Brain Res, 2009, 1288: 88–94.

[10] 孟然, 郭秀海, 吉训明. 颅内动脉狭窄的缺血适应防治方法和策略[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2017, 19(2): 223–224.

[11] FENG X, HUANG L, WANG Z, et al. Efficacy of remote limb ischemic conditioning on poststroke cognitive impairment[J]. J Integr Neurosci, 2019, 18(4): 377–385.

[12] HE Y D, GUO Z N, QIN C, et al. Remote ischemic conditioning combined with intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2020, 7(6): 972–979.

[13] ZHAO W, CHE R, LI S, et al. Remote ischemic conditioning for acute stroke patients treated with thrombectomy[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2018, 5(7): 850–856.

[14] LI Y, LIANG K, ZHANG L, et al. Upper limb ischemic postconditioning as adjunct therapy in acute stroke patients: A randomized pilot[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2018, 27(11): 3328–3335.

[15] LI Y J, LIANG K K, ZHANG L, et al. Remote ischemic post-conditioning may improve post-stroke cognitive impairment: A pilot single center randomized controlled trial[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2020, 29(11): 105217.

[16] ENGLAND T J, HEDSTROM A, O’SULLIVAN S, et al. RECAST (remote ischemic conditioning after stroke trial): A pilot randomized placebo controlled phase Ⅱ trial in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2017, 48(5): 1412–1415.

[17] 王心颖, 丁文婷, 鲍双振, 等. 远隔缺血后适应治疗对缺血性脑卒中患者神经功能保护作用的临床研究[J]. 中国全科医学, 2018, 21(18): 2163–2166.

[18] 李海霞, 郭倩, 沈月贞, 等. 远隔缺血后适应对老年急性脑梗死患者预后的影响[J]. 中华老年医学杂志, 2018, 37(11): 1218–1222.

[19] AN J Q, CHENG Y W, GUO Y C, et al. Safety and efficacy of remote ischemic postconditioning after thrombolysis in patients with stroke[J]. Neurology, 2020, 95(24): 3355–3363.

[20] CHE R, ZHAO W, MA Q, et al. rt-PA with remote ischemic postconditioning for acute ischemic stroke[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2019, 6(2): 364–372.

[21] 陈荣波, 刘潇强, 方敬念, 等. 远隔缺血后适应在急性脑梗死早期血管内治疗中的脑缺血保护作用[J]. 新医学, 2020, 51(11): 830–834.

[22]ZOGRAFOS T A, KATRITSIS G D, TSIAFOUTIS I, et al. Effect of one-cycle remote ischemic preconditioning to reduce myocardial injury during percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol, 2014, 113(12): 2013–2017.

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.023

黑龙江省卫生健康委科技计划项目（20210404040046）

杨军，电子信箱：tianze2702@126.com

（2022–10–17）

（2023–02–13）