功能性近红外光谱技术在认知障碍相关研究中的应用

邹加欢，龚玉来

（1.成都中医药大学医学与生命科学学院，四川 成都 610075；2.四川省八一康复中心/四川省康复医院，四川 成都 611135）

随着人口老龄化进程的加快，认知障碍的发病率逐年升高，严重影响患者生活质量，同时增加了家庭经济、社会经济负担[1]。因此，对认知障碍的早期诊断与治疗至关重要。功能性近红外光谱技术（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一种非侵入式脑成像技术，通过测量神经元激活后脑组织中含氧血红蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和脱氧血红蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）浓度的变化间接考察神经元活动，反映大脑的状态与加工过程。本文主要介绍fNIRS 在认知功能障碍相关研究中的应用，讨论近红外光谱技术的优势与不足，并提出研究展望。

1 认知障碍的诊断现状

认知是机体加工和接受信息的过程，包括学习、记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知的基础是大脑皮层的正常功能，一切引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知障碍，常见病因有神经变性疾病、脑血管病变、脑外伤、精神心理疾病等。各种形式的认知障碍相互关联，某一方面认知问题可引起另一方面或多个方面的认知异常，因此诊断和治疗困难[2]。目前用于评估认知障碍的方法包括简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）等量表，这些评价方法易于执行，然而测试结果在很大程度上受患者教育水平等主观因素影响，往往单一的测试不能完全反映认知障碍的实际程度。在现有的脑功能成像技术中，脑电图（electroencephalogram，EEG）和事件相关电位（event-related potential，ERP）虽然有着较高的时间分辨率，但是它们的空间分辨率较低，并且溯源分析困难。功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）和正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）具有成本高、扫描时间长、时间分辨率差、对运动敏感等限制[3]。而fNIRS 作为一种非侵入性的光学成像技术，具有成本低、便携、抗运动干扰性强、兼容性好等优点，同时有较高的时间和空间分辨率，为研究大脑结构以及量化神经系统疾病的功能改变提供了一种更方便客观的方法。

2 fNIRS 基本原理

功能性近红外光谱技术通过光源，在受检者头部表面向特定脑区发射近红外光，波长范围在650～900 nm 内的近红外光对生物组织具有强穿透性，可穿透颅骨达到颅内20～30 mm 的脑皮层，经过组织反射、散射和吸收后，光以“香蕉型”路径传出头皮，被附近的光源探测器捕获。生物组织内主要的吸收发色团为HbO 和HbR，由于两种蛋白具有不同吸收光谱，可以通过测定两种波长的光吸收来评估两种血红蛋白的相对浓度变化，从而获得大脑活动的相关信息。大脑皮层激活时会引起局部氧代谢率和局部脑血流动力学的改变，表现为激活区域HbO 浓度增加和HbR 浓度降低。通过这种相对变化，可以了解活动脑区及各脑区之间的相互关系[4]。

3 fNIRS 在认知障碍风险预估及临床监测中的应用

3.1 fNIRS 在认知障碍风险预估中的应用 高血压、睡眠障碍、疲劳等因素被认为是导致认知功能障碍的风险因素，但这些因素导致认知功能障碍的机制并不明晰。研究表明[5-7]，利用fNIRS 可对认知障碍风险因素进行定量评估，且结果发现在风险因素状态下，脑功能连接和效应连接均存在一定程度的下降。总之，了解在风险因素下认知功能的改变机制，有助于评估这些风险因素所带来的影响，预防和减缓认知障碍的进展。

3.2 fNIRS 在临床监测中的应用 fNIRS 衍生的局部脑氧饱和度（cerebral regional tissue oxygen saturation，CrSO2）信号是一种可行的神经监测方式，可用于评估危重疾病期间的脑氧合。危重症患者常出现急性和慢性神经并发症，这些并发症影响深远，25%～75%的患者可能出现长期认知障碍[8]。fNIRS 监测脑氧饱和度具有简单、无创、灵敏并且能够实时监测等优点，在各类外科手术中也得到广泛应用[9，10]。Wood MD 等[11]使用fNIRS 对CrSO2进行无创量化以评估重症监护病房患者在发病前72 h 内CrSO2水平低下与长期感觉运动和认知障碍之间的关系。有研究显示[12]，术后认知功能障碍与脑氧饱和度的急性下降有关。fNIRS 还可以对高危儿或早产儿进行持续监测，及时发现脑功能异常，避免脑损伤进一步加重[13]。

4 fNIRS 在不同疾病所致认知障碍的辅助诊断中的应用

4.1 fNIRS 在阿尔兹海默病中的应用 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是世界范围内最常见的神经退行性疾病，虽然目前缺乏治疗AD 的方法，但早期的药物治疗和日常训练可以缓解疾病进展，提高患者的生活质量[14]。因此，通过科学有效的手段检测大脑早期病变并进行有效干预尤为重要。但目前对AD 轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和正常衰老的分辨较为困难。MCI 是正常衰老和痴呆之间的过渡阶段，其定义为认知能力下降超过个人年龄和教育水平的预期，但不会显著干扰日常生活活动[15]。Nguyen T 等[16]采用fNIRS 研究了健康成年人和MCI 患者在静息状态和语言流畅性任务中的大脑功能连接状态，结果发现MCI 患者静息状态下大脑右半球连接和半球间连接较高，而在言语流畅性任务中左半球连接和半球间连接均较低。MCI的主要认知衰退与思维、判断和记忆功能有关，特别是以推理和决策能力受损为特征的工作记忆功能障碍是MCI 最早和最具破坏性的症状之一[17]。有研究[18，19]在患者工作记忆任务期间使用fNIRS 评估前额叶皮质功能连接状态，结果发现MCI 组的左半球连接和半球间连接显著高于健康组，这是由于海马变性引起的前额叶皮质代偿机制所致[20]，这种神经代偿能力与神经退行性病变的严重程度呈反比[21]。低频振荡（low-frequency oscillations，LFO）为血液动力学参数的自发、缓慢变化，通常被认为与脑血管系统的自调节有关[22]。Zeller JBM 等[23]测量了健康老年人、MCI 受试者和健康青年对照在额叶和顶叶皮质静息态的LFO，结果发现MCI 组和健康老年组的额叶皮质LFO 均较少，与健康老年人相比，MCI组的顶叶皮质LFO 减少。上述研究显示，fNIRS 在早期发现MCI 并进行及早干预、改善预后方面具有极大潜力。

4.2 fNIRS 在创伤性颅脑损伤中的应用 fNIRS 可以作为一种潜在的检测脑外伤所致轻度认知功能障碍患者的客观评定方法。有研究表明[24]，至少25%的创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者在康复阶段后至少6 个月仍遗留有不同程度的认知功能损害。fNIRS 具有较合适的时间与空间分辨率，且无需严格限制被试者活动，在发现脑外伤所致认知障碍患者上有一定参考价值。昌凡等[25]研究发现，脑外伤所致认知障碍患者在执行工作记忆时，前额叶激活程度减弱，但激活范围更广。Plenger P 等[26]比较了中重度TBI 患者与健康对照认知功能差异，通过fNIRS 实时监测被试在执行Stroop 任务时的血氧变化，发现在执行简单一致任务中TBI 组的双侧额叶和左侧下顶叶激活更明显，这一现象表明TBI 组的神经效率低下，需要代偿性增加神经活动来完成任务；对照组前额叶在更为复杂的不一致任务时较一致任务有更高的激活，而TBI 组在一致和不一致任务中的HbO 浓度水平没有明显差异，这表明TBI 患者额叶皮质冲突处理能力受损[26，27]。

4.3 fNIRS 在精神疾病中的应用 多项研究[28-30]调查了自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）患者在进行多种任务（如面部处理、联合注意和工作记忆）时的大脑功能活动，发现ASD 患者前额叶、额下回、颞中回和颞上回的皮层激活和功能连接缺陷。相较于其他技术，fNIRS 在测量患有ASD 风险的婴儿和诊断为ASD 的儿童早期大脑功能及其发育路径方面具明显优势。多数fNIRS 对抑郁症的研究表明[31]，抑郁症患者在执行认知任务期间双侧额叶激活减弱。fNIRS 对区分精神分裂症患者也有较高的准确率。fNIRS 具有无创、成本低及实时可持续检测的优点，可为临床提供一种简便的辅助诊断手段。

5 fNIRS 在认知障碍疗效评估中的应用

张颖彬等[32]对接受高频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗脑卒中后轻度认知功能障碍患者进行fNIRS 测试并观察疗效，结果表明rTMS 可以有效提升额叶HbO 浓度，进而改善认知功能。Huo C 等[33]使用fNIRS 测量了20例脑卒中右侧偏瘫患者正中神经电刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）治疗中的脑功能连接状态，发现MNES 可促进同侧前额叶在功能网络中的调节功能，促进卒中后认知功能的改善。针灸是中医特有的治疗手段，近年来fNIRS 结合针灸治疗脑病的研究也越来越多。Chen J 等[34]研究发现，结合fNIRS 头针丛刺法可以显著改善卒中后认知障患者的脑血红蛋白水平和认知功能。上述研究表明，fNIRS可作为一种监测和评估大脑活动的有效手段，并可实时反馈干预疗效，指导和改进治疗方案。

6 总结

fNIRS 作为一种无创便携的神经成像技术，特别适用于研究儿童、老年人以及一些特殊人群认知任务期间皮质血流动力学反应的变化，对于研究日常生活情境中的认知神经科学也有着良好前景。本文总结了fNIRS 应用于认知障碍风险预测、临床监测以及辅助诊断、疗效评估等方面的研究，发现fNIRS 仍有许多不足有待进一步改进：fNIRS 的空间探测深度较浅，局限于大脑皮质，无法进一步探究脑深部的功能活动；头发密度和颜色、颅骨和临近组织厚度的变化对通道光信号的干扰，全身血流变化对血流动力学信号的影响仍是潜在的问题。目前fNIRS 在技术、信号解读、数据分析方面均未标准化，生物标记物的选择以及分析方法的不同会影响实验结果的准确性。大部分研究只局限于局部脑区的激活，而脑的认知活动是由相互连接的功能网络相互作用完成的，因此对皮层激活和功能连接或效应连接的综合分析能帮助更好地理解一些神经、精神疾病的病理生理机制，并建立可靠有效的诊断标记。因大多数研究样本量有限，这可能会导致结果的假阳性或假阴性，因此建立大数据，收集足够的数据来解决个体差异等影响是必要的。相信随着技术和方法不断成熟和完善，fNIRS 在认知障碍领域被广泛应用的潜力巨大。