螺内酯联合胺碘酮预防心房颤动射频消融术后复发的研究进展

孙铭睿，许轶洲

1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院心血管内科，浙江杭州 310006

心房颤动是临床实践中常见的心律失常，射频消融治疗心房颤动往往作为临床的一线治疗[1]。与单纯使用抗心律失常药物相比，射频消融对心房颤动有着更好的疗效[2-3]。即使患者行射频消融术治疗心房颤动，仍有复发可能，短期（3 个月内）的术后复发率大约在16%，晚期则会更高[4]。心房颤动的并发症有很多，如心力衰竭、卒中、猝死、扩张型心肌病，运动能力显著降低，生活质量下降等。如何更好的降低消融术后的复发率，维持患者的窦性心律及改善患者的预后，是临床中的重要问题[5]。对于射频消融术后心房颤动的复发，早期可能是由炎症引起的，晚期可能是由于消融病变部位的再传导而导致[6]。有研究表明射频消融术后使用螺内酯联合胺碘酮治疗能降低患者术后复发心房颤动的概率，改善术后患者预后[7-8]。心房颤动射频消融术后的药物维持治疗如何选用目前有很多不同的观点，本文对螺内酯和胺碘酮的用药临床相关研究予以综述。

1 心房颤动射频消融术后复发可能的原因

目前心房颤动射频消融术后复发的机制尚未有统一的定论，Chen 等[9]研究发现自主神经系统激活可引起心房电生理各种明显变化，并诱发房性快速性心律失常，包括房性心动过速和心房颤动，Oliveira 等[10]研究发现心房颤动患者的心房中自主神经支配的受体更多，表明自主神经的活动和心房颤动有关。自主神经活动在心房颤动的启动和维持中起着重要作用，作用于自主神经的药物可能可以预防或减少心房颤动的发生，Park 等[11]统计了218 例行心房颤动射频消融术后复发又进行了重复心房颤动射频消融手术患者情况，发现73.2%的短期复发患者（3～12 个月）、71.3%的中期复发患者（1～3 年）和53.8%的长期复发患者（>3 年）中存在重新连接的肺静脉电位，这表明心房颤动射频消融术后肺静脉电位重新影响到左心房，是心房颤动复发的一个重要原因。心房颤动的持续会导致心房纤维化，且心房颤动持续时间增加会影响心房间质基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性升高，并且各种炎症因子也会影响心房纤维化和MMP 的改变，因此炎症也被认为是心房颤动射频消融术后复发的重要原因[12-13]。射频消融术本身会引起消融部位产生炎症，这可能是早期引起心房颤动复发的重要因素，心肌纤维化和心房颤动密切相关，重构心肌纤维化能降低心房颤动的发生[14]。炎症与肾素血管紧张素系统（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）的激活密切相关，有研究显示，82例阵发性心房颤动患者进行了接受和不接受RAAS抑制剂的对照试验，发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂作用于心脏底物并可减少炎症过程，可能具有降低心房颤动负担的治疗保护作用[15]。Reil 等[16]研究发现醛固酮的增加会增加心房颤动的发病率，所以RAAS 的激活也被认为是影响心房颤动发作的重要因素。

2 螺内酯与胺碘酮用药不良反应

在药物的不良反应方面，胺碘酮由于碘含量高，经常影响甲状腺，可诱发甲状腺毒症[17]，还会导致转氨酶水平升高，肝功能受损[18]。胺碘酮也可导致不同形式的肺部疾病，包括间质性肺炎、组织性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、弥散性肺泡出血、肺结节和孤立性肿块及胸腔积液等[19]。决奈达隆是胺碘酮的合成衍生物，Heuzey 等[20]在决奈达隆和胺碘酮治疗心房颤动复发对比研究中发现，决奈达隆在降低心房颤动复发方面的效果不如胺碘酮，但不良反应更少，特别是在甲状腺和神经系统方面，并且决奈达隆和口服抗凝剂之间的相互影响更少，不良反应更小，虽然在减少心颤动复发方面不如胺碘酮有效，但具有更好的安全性。

盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮，主要不良反应有高钾血症、拮抗雄激素、男性乳房发育疼痛、女性月经不调等[21]。依普利酮是一种新型盐皮质激素受体拮抗剂，相比于螺内酯，依普利酮对盐皮质激素受体具有更强的选择性，专门用于选择性结合盐皮质激素受体，以尽量减少与孕酮和雄激素受体的结合[22-23]。所以依普利酮相比螺内酯的不良反应更少。Liu 等[24]在一项Meta 分析中发现，在治疗心房颤动方面，螺内酯的疗效没有比依普利酮更好，可能是与依普利酮比螺内酯有更强烈地抑制醛固酮的冠状动脉收缩、血管阻力增加、负性肌力反应等有关。

3 螺内酯和胺碘酮联合用药益处

雷芾华等[25]的Meta 分析中提到，胺碘酮联合螺内酯与单用胺碘酮相比，能更好的维持患者窦性心律，并且可以显著延缓左心房内径扩大，联合用药没有比单独用药出现更多的不良反应，两者在射频消融术后联合用药可更好的减少心房颤动的复发。目前指南上胺碘酮被最优先推荐用于所有心房颤动患者的长期节律控制，盐皮质激素受体拮抗剂在欧洲2016 心房颤动指南[26]和中国最新的心房颤动指南[27]中尚未提及，而在2020 年欧洲的心房颤动指南[28]中增加了盐皮质激素受体拮抗剂具有预防心房颤动发作和复发的作用。

Tase 等[29]在一项螺内酯联合抗心律失常药物治疗心房颤动随机对照试验研究中发现，螺内酯能加强抗心律失常药物对预防心房颤动复发的作用。螺内酯和抗心律失常药物联用组比抗心律失常药物加钾离子组的24 个月内心房颤动发作的比例明显降低，当抗心律失常药物是胺碘酮时，24 个月内加用螺内酯组比加用钾离子组的心房颤动发生率降低了约1/3，表明螺内酯很有可能不是通过改变钾离子浓度来产生作用，而是可能通过降低炎症来起作用。

4 醛固酮和螺内酯作用特点

螺内酯常拮抗醛固酮的作用来用于高血压疾病的治疗，醛固酮会导致心房氧化应激和结构重塑，而盐皮质激素受体拮抗剂有防止心肌结构重塑和纤维化的功能[30]。盐皮质激素受体拮抗剂在降低患者心房颤动风险方面具有显著疗效，特别是有预防心房颤动复发的作用[31-32]。卢艳雨等[33]在研究中发现，持续性心房颤动射频消融术后应用螺内酯，可以通过缩小左房容积达到延缓左房重构及纤维化的作用，长期应用有减少心房颤动复发的趋势。依普利酮能比螺内酯更有效地降低心房颤动发作和复发，?显著改善长期持续性心房颤动患者射频消融术后后窦性心律的维持[34]。

Tang 等[35]在螺内酯对心房颤动易感性的研究中发现，螺内酯并没有通过影响血压和血钾来对心房颤动的发生产生影响，而是可以通过减少心房转化生长因子1 的表达来延缓心肌肥大和减少心房胶原纤维的沉积，降低心房颤动的易感性，表明螺内酯或许可以降低心房的炎症反应。Ruan 等[36]发现行心房颤动射频消融术后心房颤动复发患者的半乳糖凝集素3 和醛固酮水平升高更加明显，心房颤动患者血浆醛固酮水平升高提示醛固酮在这些疾病的病因学中存在作用。盐皮质激素受体拮抗剂可有效减少影响心房分子生物学的氧化因子、改善炎症、改善心肌纤维化和降低神经激素因子的循环水平[37]。较高的醛固酮更易引起心房颤动，螺内酯作为醛固酮的抑制剂，能降低醛固酮的作用，有效抑制RAAS 的作用，从而降低心房颤动复发的风险。Watanabe 等[38]的回顾性研究发现，射频消融术后心房颤动复发的主要决定因素包括性别为女性、持续性心房颤动和左心房较大。螺内酯能显著减小患者左心房内径扩大，也可能是螺内酯预防心房颤动复发的作用之一。

常见用于治疗心房颤动的抗心律失常药物有胺碘酮、普罗帕酮和决奈达隆等，Freemantle 等[39]的荟萃分析认为，绝大部分抗心律失常药物均能有效延缓心房颤动的复发，并证明了胺碘酮是维持窦性心律、延缓心房颤动复发最有效的药物之一。胺碘酮的不良反应涉及许多器官，包括肺、甲状腺、眼睛和肝脏等[40]。在患者接受心房颤动射频消融术后，Vamos 等[41]和Ad 等[42]分别进行了决奈达隆、胺碘酮和安慰剂的对比试验，研究表明无论患者术后使用决奈达隆还是胺碘酮，这两种药物都在心房颤动射频消融术后延迟甚至减少了患者心房颤动的复发。而宋昆鹏等[43]在研究中发现，行射频消融术后患者分别使用决奈达隆与胺碘酮，对术后1个月和3个月的患者窦性心律的维持作用相近。

胺碘酮为Ⅲ类抗心律失常药，可减慢心室率和心房及房室传导，静脉注射胺碘酮有扩张冠状动脉的作用，可增加冠脉血供，有益于心肌电生理的稳定[44]。胺碘酮主要抑制窦房结和房室交界区的自律性，可延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，对电压依赖性钾通道的抑制作用最强，有利于消除折返激动。减低窦房结自律性，对静息膜电位及动作电位高度无影响，对房室旁路前向传导的抑制大于逆向，由于复极过度延长，口服后有QT间期延长和T 波改变，可以减慢心率15%～20%，使PR 间期和QT 间期延长10%左右[44]。两种药物联合使用比单用胺碘酮能更好的维持心房颤动患者恢复窦性心律后的正常心律，减少术后心房颤动的复发，效果更显著，安全性更高[45]。

5 小结

通过既往的临床研究和临床实践，螺内酯和胺碘酮两种药物联合应用具有一定的可行性，目前单独使用胺碘酮存在局限性，其本身具有大量的不良反应，两种药物联合应用能发挥出更好的疗效。对于能否通过螺内酯和胺碘酮联用来减少胺碘酮用量，从而降低胺碘酮带来的不良反应，如何给予患者更合适的用药剂量与用药疗程才能更加有效及安全，目前还没有明确的方法，需要更多的临床研究来提供证据。依普利酮和决奈达隆能否代替螺内酯和胺碘酮对心房颤动患者产生更好的作用，还需今后更多研究来得出更可靠的结论以指导临床应用。