卵巢非妊娠性绒毛膜癌诊疗进展*

张小雪，张英姿，周 超，高佳欣，刘利贞，孙聪聪*

(滨州医学院附属医院妇科，滨州 256603)

卵巢绒毛膜癌是一种极为罕见的卵巢恶性肿瘤。其可分为两大类：来源于滋养层组织，继发于妊娠之后，称为“继发性绒癌”或“妊娠性绒癌”；来源于生殖细胞(单纯或混合生殖细胞肿瘤的一部分)或低分化癌的体细胞，称为“原发性绒癌” 或“非妊娠性绒癌”。非妊娠性绒毛膜癌可分为混合型(包含其他生殖细胞成分，如胚胎性癌、无性细胞瘤、畸胎瘤、内胚窦瘤)和单纯型(仅包含绒毛膜癌)。据统计，单纯非妊娠性绒癌的发生率<1%[1]。卵巢非妊娠性绒癌最常见于青少年和年轻女性，偶尔在绝经后妇女中发现。与妊娠性绒癌不同，非妊娠性绒癌的发生与妊娠无关，且对化疗的敏感性较低，预后较妊娠性绒癌差。卵巢非妊娠性绒癌的临床表现缺乏特异性，常与卵巢扭转和异位妊娠等难以鉴别[2]。在妊娠女性中，妊娠性绒癌占比约为1/3.69亿，在所有类型的卵巢肿瘤中，卵巢非妊娠性绒癌占比约为0.6%甚至更少[3]。

1 发病学特点及组织来源

卵巢非妊娠性绒毛膜癌是一种少见的恶性肿瘤，发病高峰年龄12～25岁，国内报道最小发病年龄为6个月[1]。目前医学界对于其组织起源尚无一致性认识，主要有以下几种观点：(1)起源于原始生殖细胞[4-5]：胚胎发生期间形成的中线结构或出生后性腺中的原始生殖细胞表现出滋养层分化，形成单纯性绒毛膜癌[6]或与胚胎性癌、无性细胞瘤、恶性或良性畸胎瘤、内胚窦瘤等同时存在的混合性绒毛膜癌[2]；(2)起源于体细胞瘤的早期胚胎细胞阶段的逆分化[7]。另还有学者认为，肿瘤来源于性腺绒毛膜癌的转移，而性腺原发肿瘤已自发性退变。

2 诊断

有文献提出，子宫外非妊娠性绒癌的诊断标准需具备以下四点[7]：(1)宫腔无病灶；(2)病理证实为绒癌；(3)除外葡萄胎妊娠发展而来；(4)除外同时存在的宫内正常妊娠。但对于育龄期妇女来说，以上标准难以排除来源于忽略性流产、卵巢妊娠或前一次妊娠继发的妊娠性绒癌，这些类型的绒毛膜癌从病理形态学和生化检查上很难鉴别。以往，临床上通常按照疾病的首发部位进行区分：将继发于葡萄胎或足月产、流产后，并且原发部位为子宫的绒毛膜癌诊断为妊娠性绒毛膜癌；将发生于卵巢且子宫无明确病灶的绒毛膜癌诊断为非妊娠性绒毛膜癌。随着分子遗传学技术的发展，我们有了基因肿瘤检测的可用性以及识别父系和母系遗传成分的能力，可更好地诊断卵巢非妊娠性绒癌。

2.1 临床表现 卵巢非妊娠性绒癌的临床表现缺乏特异性，常与异位妊娠、卵巢肿瘤扭转等常见妇科急腹症混淆[2]，通常见于青春期及育龄期女性[8]，且发现时常伴随其他部位的转移。卵巢非妊娠性绒癌可表现为卵巢癌的症状及体征，如腹胀、腹痛、腹腔积液及盆腔肿块等，也可因肿瘤坏死、破裂出血、蒂扭转等引发妇科急腹症就诊。妊娠滋养细胞的特点是产生绒毛膜促性腺激素(HCG) ，青春期前儿童常因阴道出血、性早熟或腹痛就诊，育龄期女性常表现为月经不规则或闭经、子宫异常出血、恶心、呕吐、下腹痛、腹胀等类似妊娠或异位妊娠的症状[6,9]，伴有转移时可表现为各种转移部位的出血，如肺部转移所致的咯血[10]，脑转移导致的头痛、呕吐、昏迷等颅内高压症状。发病晚期高肿瘤负担、伴有严重转移性疾病和肿瘤标志物升高的患者也可能出现绒毛膜癌综合征，这是一种罕见但可能致命的并发症，临床表现通常包括肺出血和急性呼吸窘迫综合征，以及胃肠道出血、肝内或腹腔内出血、血气胸和脑出血等[4,11]。

2.2 辅助检查 血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平可能是诊断非妊娠绒毛膜癌和监测疗效及预后的最敏感指标。HCG主要由合胞体滋养层部分的中间体滋养层产生的糖蛋白。含有滋养细胞的肿瘤能产生 HCG，故原发性绒毛膜癌HCG常异常升高。多项研究指出，非妊娠性绒毛膜癌患者的血HCG均存在不同程度的升高，常为正常妊娠的3～100倍[12]，高者可达1000000mIU/mL[6]，而血清肿瘤标志物大多在正常范围内[7]。卵巢非妊娠性绒癌患者的影像学检查亦缺乏特异性，彩超及MRI检查常见伴随丰富血流信号的非特异性实性或混合性包块。

2.3 病理学 组织学上，妊娠绒毛膜癌和非妊娠绒毛膜癌具有相似的形态学特征。典型的绒癌具有3种分化方向的滋养细胞，即单核的大的中间型滋养细胞、较小的细胞滋养细胞和胞质丰富嗜双色性的多核合体滋养细胞。绒毛膜癌是3种滋养细胞相间分布而形成的肿瘤，大体上具有明显的出血和坏死。镜下细胞多形性明显，分裂象多，由合体细胞围绕而形成血管样腔隙和血窦是重要特点。细胞增生指标Ki-67可达90%以上[13]。混合型非妊娠性绒癌通常与无性细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊肿瘤和其他生殖细胞肿瘤同时存在。细胞形态学只能诊断卵巢绒癌，而无法进一步区分亚型。鉴于非妊娠性绒癌具有更差的预后，对以甲氨蝶呤为基础的化疗不敏感，需更为积极的治疗，故而区分两者十分必要。

2.4 遗传学分析 近年来，多种遗传检测方法用于卵巢绒癌的鉴别。Fisher等[14]最早提出对肿瘤基因组进行多态性分析，即采用特异位点的微卫星探针进行 DNA 限制片段长度多态性分析(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)，并与取自患者及其配偶的血样进行比较，如肿瘤成分仅来自于患者本身，则可确诊为原发的非妊娠性绒癌。反之，如肿瘤内有父源成分存在，则为妊娠性绒癌，此法还可鉴别妊娠性绒癌来自哪次妊娠。目前已有多例绒毛膜癌患者采取RFLP的方式明确诊断的报道[15]。Ahn等认为选取5个微卫星探针即可获得较为可靠的诊断，但目前对于需多少标志物来准确诊断非妊娠性绒癌需进一步的共识[16]。还有研究应用荧光原位杂交(FISH)分析技术，通过识别父系Y染色体着丝粒来区分妊娠性和非妊娠性绒癌[17]。β2微球蛋白mRNA的存在也被用来鉴别诊断[18]。LncRNAs在女性生殖系统癌症的细胞凋亡、侵袭、转移和细胞增殖中发挥着关键的生理作用[19]，但其作为绒癌患者诊断和预后的生物标志物还有待进一步研究。最近，有病例报道提出在卵巢非妊娠性绒癌组织中检测出2个意义未明的融合基因[20]：NTRK1及MLH1，对未来治疗是否有指导作用还有待后续研究证实。鉴于这两种疾病有不同的治疗和预后结果，在早期的确诊十分重要，我们希望这些分子在未来可更容易和更快地区分妊娠性和非妊娠性绒毛膜癌。

3 鉴别诊断

早期鉴别诊断是避免误诊的关键，由于该疾病的罕见性及不具有特异性的临床表现，临床患者在术前常不能得到确诊，故需与卵巢妊娠、黄体囊肿卵、巢囊肿扭转或卵巢肿瘤相鉴别。因该疾病分泌HCG，患者出现阴道出血等症状时，需排除子宫及阴道病变。卵巢非妊娠性绒癌与妊娠性绒癌的病理组织学特征极其相似，故病理学只能诊断卵巢绒癌，难以进一步鉴别其具体分型。

4 分期

卵巢非妊娠性绒癌的恶性程度极高，与妊娠性绒癌易通过血液播散不同，卵巢非妊娠性绒癌不但易通过血液转移，更易转移到淋巴系统并在腹腔内扩散[16]。在疾病发现时常伴有远处器官转移，如肺、肝、脑、肾、胃肠等，预后更差。Liu等[21]回顾分析39例卵巢非妊娠性绒癌患者，80%的患者转移到肺部，30%转移到骨盆，20%转移到阴道，10%转移到肝脏，少数发生了胃肠道、脾脏和肾脏转移。由于其罕见性，非妊娠性卵巢绒癌的分期仍不清楚，因其是一种特殊类型的卵巢生殖细胞恶性肿瘤，大多数病例应用FIGO卵巢癌临床分期系统进行分期，但该分期方式在预后评估方面与非妊娠性绒癌有一定差别。另外，非妊娠性绒癌的一些特征在妊娠性绒癌中也是常见的，如肺转移率高(约为40.5%)，且对治疗有反应，预后乐观，故而也有学者推荐采用绒毛膜癌的分期分类[7]。

5 治疗

国内外学者对于卵巢非妊娠性绒癌的治疗还没有达成共识，治疗策略主要包括完全分期手术、肿瘤细胞减灭术、保留生育功能手术、化疗、放疗或支持治疗。

5.1 手术治疗 关于保留生育能力治疗的许多数据都是从恶性卵巢生殖细胞肿瘤沿用而来的，对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者行保留生育功能的全面分期手术已达成共识[22]。考虑到卵巢非妊娠性绒癌的发病高峰是女性生育早期/高峰期，临床医生可考虑保留生育能力的手术，包括病变切除、对侧卵巢活检、网膜切除术、腹膜活检和腹膜后淋巴结切除术。Liu等[2]建议疑似I期疾病的患者行保留生育能力的手术。然而，晚期患者可否行保留生育能力的手术是有争议的。Yang等[23]研究显示，保留生育能力的手术对患者的预后或生育能力几乎没有影响。

处于疾病晚期、绝经后或双侧卵巢受累无生育要求的患者，可考虑全面分期手术或肿瘤细胞减灭术。Shao等[7]报道了37例接受细胞减灭术(切除子宫、双侧卵巢、双侧输卵管、大网膜、盆腔和主动脉旁淋巴结、阑尾以及腹部、盆腔转移瘤)或保留生育功能手术的患者，由于β-HCG下降不理想或复发，最初接受保留生育能力手术治疗的6例患者再次接受了细胞减灭术。对于术前接受化疗的晚期疾病患者(即FIGO Ⅳ期)，细胞减灭术也有益处，据统计，R0患者的3年总生存率为92%，而未达到R0切除患者的3年总生存率为73%[2]。

5.2 全身化疗 有学者提出，对卵巢绒癌患者的处理应依据 FIGO分期及预后评分标准进行分期及预后评分，化疗方案可参照滋养细胞肿瘤的治疗方案。然而 FIGO评分系统适合子宫病变，卵巢绒癌在运用该预后评分系统时，会存在一些难以界定的问题，所以化疗方案亦不便于做统一界定。由于该疾病的罕见性，学术界尚未确定治疗非妊娠性绒癌首选的化疗方案。Jiao等[24]对21例卵巢非妊娠性绒癌患者进行临床分析，表明采用以EMA/CO方案(依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D+环磷酰胺+长春新碱)和FAEV方案(长春新碱+氟尿苷+放线菌素D+依托泊苷)为主的联合化疗方案结合手术治疗，完全缓解率达71.4%。BEP方案(博莱霉素+依托泊苷+顺铂)是2021 FIGO妊娠滋养细胞疾病诊治指南推荐的恶性生殖细胞肿瘤一线化疗方案[25]，化疗效果可观。Liu等[2]报告了14例接受BEP方案治疗的患者，该化疗方案的总体有效性为93%。还有其他化疗方案包括VAC方案(长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺)、PVB方案(博莱霉素+长春新碱+顺铂)和ICE方案(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)等，均获得不同程度的效果[7]。

5.3 免疫治疗 肿瘤免疫治疗在清除少量残余肿瘤细胞方面有作用，常在手术、化疗和放疗后再应用免疫治疗。肿瘤免疫治疗主要分为非特异性免疫刺激、细胞因子治疗、肿瘤疫苗治疗、肿瘤过继性细胞免疫治疗和肿瘤分子靶向治疗。免疫组化分析表明，在妊娠及非妊娠性滋养细胞肿瘤中，程序性死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)表达呈强阳性[26]。近年来国内外均有报道PD-1/PD-L1抑制剂对于绒毛膜癌的治疗作用[27-28]，包括PD-1抑制剂的纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)以及 PD-L1 抑制剂的阿维鲁单抗(avelumab)、度信利尤单抗(duralumab)和阿替利珠单抗(atezolizumab)。目前PD-1/PD-L1 抑制剂在大型临床试验中的有效率<25%[29]，临床使用仍有局限性，对于非妊娠性绒毛膜癌的治疗效果也有待大量临床资料支持。

6 预后

研究表明，年龄、肿瘤大小、血清HCG水平、组织学类型(单纯型和混合型)、FIGO分期、手术治疗—非手术或不完全手术(肉眼可见残留病灶)、完全手术(无肉眼可见残留病灶)、化疗后其他脏器(肝、脾、肠、子宫、脑)有无肺转移可能是重要的预后因素[2]。卵巢单纯型非妊娠绒癌对化疗敏感，即使采用保留生育能力的手术，也可使疾病得到长期缓解，混合型病例比单纯型预后明显更差，这可能是因其他共存的肿瘤成分在生物学上更具侵袭性和对化疗的抵抗力。也有研究表明，混合型和单纯型非妊娠性绒癌表现出相似的治愈率和生存率[7]。

7 治疗后随访

对卵巢非妊娠性绒癌的随访策略通常是由恶性生殖细胞肿瘤推断出来的。目前国内外普遍采用血清β-HCG水平作为疗效判定的主要标准，通常将血清β-HCG≤2U/L作为滋养细胞肿瘤治疗的正常值。但血清β-HCG达到正常值并不等同于滋养细胞均已被清除，有指南指出接受系统治疗后行至少5年的跟踪监测，前2年内每3个月检测1次血β-HCG水平。影像学随访持续2年。以后每年1次直至终身[30]。对于有生育要求者，化疗结束1年后随访血HCG水平正常者，可解除避孕。也有学者提出如下随访方案[18]：(1)0～3个月，每月进行一次血清β-HCG定量检查，同时进行胸部、腹部和盆腔CT检查；(2)4～12个月，每3个月进行一次血清β-HCG定量检查，同时进行胸部、腹部和盆腔CT检查；(3)13～36个月，每6个月进行一次血清定量β-HCG与胸部、腹部和骨盆的CT检查；(4)37～60个月，每年进行一次血清定量β-HCG与胸部、腹部和骨盆的CT检查；此后，每2年进行一次血清定量β-HCG与胸部、腹部和骨盆的CT检查。根据目前有限的随访数据和病例报告，该方案似乎最保守，可密切观察疾病的复发可能。据此随访统计，FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的 3 年累积总生存率分别为100%、100%、100%和25%。纯型和混合型非妊娠绒毛膜癌的3年累积总生存率分别为94%和50%。据Shao等报道[7]，在接受积极的手术治疗及多药物联合化疗后，非妊娠性绒癌的3年和5年总生存率分别为80.0%和75.5%。

8 结语

卵巢非妊娠性绒癌较罕见，与妊娠性绒癌相比，其对化疗的敏感度低，预后更差。临床表现与卵巢其他恶性肿瘤相似，对于有性生活史及妊娠、生育史的女性，鉴别诊断较困难。与卵巢妊娠性绒毛膜癌的鉴别诊断和早期确诊是患者获得正确个性化治疗的关键。目前卵巢非妊娠性绒癌的诊断主要依靠术后病理证实，早期确诊可明确分期，尽早确定化疗方式或手术等治疗方法，指导术中重点探查可能转移的器官或者是原发器官，以免延误病情或减少二次手术风险。了解非妊娠性卵巢绒毛膜癌的相关诊断与治疗进展，有利于为该病的预防和探索有效的治疗方法提供帮助。