前哨淋巴结检测技术在高危型子宫内膜癌中的研究进展*

刘书杰，张海燕.2**

[1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，济南 250000；2.临沂市人民医院妇科一病区，临沂 276000]

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是女性常见恶性肿瘤之一。在中国，EC居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，每年新发病例约63400例[1]。在发达国家，EC发病率居女性生殖系统恶性肿瘤首位。目前手术是EC的主要治疗手段，传统手术方式包括全子宫+双侧输卵管卵巢+盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection，PLD)±腹主动脉淋巴清扫术(para-aortic lymphatic dissection，PALD)。越来越多的研究表明，早期子宫内膜癌淋巴结清扫术的术中、术后并发症发病率高于手术获益。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)被认为是淋巴结清扫的可替代方法。只是大多数研究都以低危型EC为主，敏感性高和可行性强，但对于淋巴转移可能性更大的高危型EC中行SLNB的安全性与可行性尚不清楚。本文就前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)活检在高危型EC的研究进展进行综述。

1 SLNB在高危型EC患者中的应用

高危型EC包括FIGO 3级子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤及深部肌层浸润或血管淋巴浸润的子宫内膜样癌，此类患者淋巴结转移可能性相比低危型更大，需辅助治疗的可能性更高。如SLNB可用于代替淋巴结清扫，将极大地改善此类患者预后及有效指导和优化辅助治疗。SLN定义为原发肿瘤向外转移的第一个或第一组淋巴结。如SLN为阴性，则认为其后淋巴无转移，避免患者进行不必要的淋巴结清扫，减小手术范围、缩短手术时间，尤其是对于患者术中、术后并发症(如淋巴囊肿、淋巴水肿和血管神经损伤等)发病率的减少及辅助治疗的指导有重大帮助。

大量研究证明，在低危型EC患者中应用SLNB与淋巴清扫预后无明显差异，在此类人群中推广SLNB似乎安全可行。2021年的美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和2021年的ESGO/ESTRO/ESP子宫内膜癌患者管理指南已认为高危型EC中使用SLNB是可行的选择[2-3]。相较低危型EC，高危型EC有更高的转移风险，还有更多见的孤立主动脉旁淋巴结转移，因此高危型EC行SLNB能否替代系统性淋巴结切除术仍存争议。近年来对于SLNB在高危型EC的可行性也进行了很多评估[4-10]。FIRES试验是目前最大的多中心、前瞻性、队列性研究，通过对340例患者行SLNB+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结清扫，结果提示SLNB敏感性为97.2%(95%CI为85.0%～100%)，阴性预测值99.6%(95%CI为97.9%～100%)，表明SLNB在EC中有着可接受的敏感性和阴性预测价值，但是试验仅有28%的高危型EC，可能使得假阴性率偏低。FIRES试验共纳入了18位来自不同医学中心的医生，技术、熟练度不同，也反映出SLNB的普适性[11]。SENTOR试验同样是一项前瞻性多中心队列研究，该研究纳入中、高危EC患者，发现SLNB对患者的敏感性96%(95%CI为81%～100%)，阴性预测值99%(95%CI为96%～100%)，假阴性率4%(95%CI为0%～19%)，结果支持FIRES的观点，证明SLNB在高危型EC患者中应用有较高的准确性[12]。Soliman等[4]研究仅纳入高危型EC，通过对101例高危型患者的分析发现，SLN总检出率89%，双侧检出率58%，主动脉旁淋巴结检出率2%。这与Smith和Ji等两项meta分析结果一致，总检出率分别为81%(95%CI为77%～84%)和84%(95%CI为79.9%～89.6%)，双侧检出率分别为50%(95%CI为44%～56%)和67%(95%CI为56.8%～77.3%)，腹主动脉旁淋巴结检出率分别为17%(95%CI为11%～23%)和8.4%(95%CI为1.8%～14.9%)。Soliman等在未检测到前哨淋巴结侧使用了同侧特异性淋巴结清扫，假阴性率从5%降至4.3%，证明了SLNB的可行性，验证了SLN未显影侧行同侧特异性淋巴结清扫算法的准确性[4,13]。Wang等[5]回顾分析98例高危型EC，得出学习曲线是影响假阴性率的重要因素，排除前30例后，假阴性率从11.8%降至5.6%，由此推测随着术者所做例数的增加，假阴性率将进一步减少。Wang等还分析了SLN与盆腔淋巴结的关系，发现SLN与盆腔淋巴结高度一致(Kappa=0.939，P<0.001)，进一步验证了SLNB在高危型EC的可行性。Basaran等[14]通过比较仅接受SLNB和仅接受淋巴结清扫的浆液性子宫内膜癌，发现两者淋巴结转移率分别为26.5%和29.5%，随访2年的生存率分别为89.1%和83.9%，证明了SLNB代替淋巴结清扫是有效的。也有研究提出不同意见，Xue等[15]结果表明，在高危型EC患者中敏感性仅75%(P>0.05)，阴性预测值90%(P=0.002)，提示SLNB在高危型患者中可能造成不必要的漏诊。这与2019年Ye等[16]结果一致，高危型患者敏感性20%(95%CI为1.0～70.1)，阴性预测值83.3%(95%CI为61.8～94.5)，而假阴性率达80%，这与之前的结果几乎完全相反，可能与该研究纳入了相对较多的孤立性腹主动脉旁转移淋巴结患者(12%)有关，从而使得试验远大于其他研究1%～3%的发生率[15-17]。

高危型EC行SLNB时需重点关注的是SLN转移患者中出现非SLN转移，因这类患者是淋巴结清扫的获益对象。Taskin等[18]研究表明，61.2%的SLN大转移(肿瘤大小>2mm)患者也有非SLN受累，虽然这些患者都接受了辅助化疗，但目前尚没有证据表明将这些受累的淋巴结留在原位对患者生存有何影响。Nasioudis等[8]在一项大样本研究中发现，系统性淋巴结清扫组接受辅助放、化治疗的可能性更大(27.4% vs 19.3%,13% vs 8.7%，P<0.001)，但不认为SLNB对高危型患者有不利影响，SLNB组总体生存率可与系统性淋巴结清扫组相媲美[7-8,10]。

2 示踪剂的选择及应用

2.1 示踪剂的选择 与放射性胶体等染料相比，吲哚菁绿(Indocyanine Green，ICG)和蓝色染料可更方便的应用，且不需额外的术前准备。美国妇科肿瘤学会(Society of Gynecologic Oncology，SGO)已将宫颈注射ICG纳入共识[17]。但是ICG需与近红外荧光成像系统使用，价格比蓝色染料更贵。Baiocchi研究认为，两者有着近似的造影率，提议在相对不发达地区可使用蓝色染料开展SLNB技术，以减少患者的淋巴结清扫，降低术后并发症发生。但FILM试验结果提示，使用ICG总检出率和双边检出率明显优于蓝色染料(96% vs 74%，78% vs 31%)，并且在排除术者手术技术及学习曲线的因素后，结果并没有明显改变[10,19]。很多研究也认为，ICG相比于蓝色染料有着更高的造影率[7,11]，似乎这个提议并不可行。但是由于欠发达地区条件有限，蓝色染料的使用也在可接受准确性的范围内，Taskin等结果验证了此提议的可行性，考虑到该研究蓝色染料组的手术者有着更多的SLN绘图经验，且已完成了学习曲线的误差过程，同时学习曲线在其他研究中被认为是影响SLN绘图成功的重要影响因素。得到的结果与Baiocchi等结果一致，因此认为在条件不足的情况下，蓝色染料可作为ICG之后的选择[18-19]。相较于ICG需搭配荧光成像系统和亚甲蓝容易向周围组织扩散的不足，纳米碳因其显色后肉眼可见，不进入血管，对淋巴系统的趋向性等特点，近年来得到了关注。黄康榕等[20]通过对25例EC患者的观察发现SLN检出率可达84%，其中双侧检出率81%，一侧检出率19%，展现了纳米碳用做示踪剂的可行性。张伟峰等[21]通过与亚甲蓝的对比发现，纳米碳的总检出率、双侧检出率优于亚甲蓝(85.36% vs 68.29%,60.97% vs 51.21%)，并且示踪时间短，示踪持续时间长，两者联合效果更显著。纳米碳展现出的前景值得期待，但目前的证据仍支持ICG为首选，未来需多中心多样本的研究进一步评估。

ICG的广泛使用也暴露出很多问题，其中对除前哨淋巴结以外的显色值得注意:(1)部分显色后的“淋巴结”仅是淋巴管等结构或仅含脂肪组织而无淋巴结；(2)根据淋巴系统引流途径，部分淋巴结看起来像第一站前哨淋巴结但实际却归于第二、三站淋巴结，造成该结果的原因可能与近红外成像系统显色效果有关，以ICG为示踪剂的术中应当考虑到此问题[18,22]。

2.2 注射点的选择 注射点目前最广为接受的是选择在宫颈3点和9点浅层和深层注射，因为宫颈容易暴露，注射方便，学习容易，淋巴显色时间也符合预期，而宫底、宫腔镜下肿瘤周围注射困难且操作繁琐。宫颈注射的不足是引起腹主动脉旁前哨淋巴结显影效果较差的原因。有研究认为宫颈联合宫底注射似乎可弥补腹主动脉旁淋巴结的显影，Wang结果表明联合注射(宫颈+宫底)可提高腹主动脉旁SLN的检出率，与单纯宫颈注射相比，敏感性、假阴性率、阴性预测值均无统计学意义，不过具体实用性仍需更多研究证明[23]。

2.3 注射时间、注射剂量和浓度的选择 良好的显色效果可能还需要控制好示踪剂的注射时间、剂量和浓度。以ICG为例，Papadia等将ICG分为两组不同浓度和剂量分别注射到EC患者宫颈，发现较高的浓度和剂量增加了淋巴结的去除数量，但并不能提高双边检出率[24]。目前尚无足够的证据证明注射时间、剂量和浓度对SLN的具体影响，过高的剂量和浓度可能增加SLN之外淋巴结的去除，增加与淋巴去除相关的并发症，削弱SLNB代替淋巴清扫的预期效果，而过低的剂量和浓度不足以满足SLN的检出，未来需进一步探讨这些因素与示踪效果的相关性以及合适用量范围。

3 微转移检测的算法和意义

孤立的腹主动脉旁淋巴结转移在高危型EC较常见，由于宫颈注射示踪剂的淋巴引流途径存在客观不足，理论上SLNB不容易检测到腹主动脉旁的淋巴结转移，所以有学者认为孤立的腹主动脉旁淋巴结转移容易漏诊，但在至少有一个前哨淋巴结被定位的患者中尚未发现漏诊[10]，这种担忧得不到研究结果的支持。Soliman与Fires试验中存在SLNB未标记患者出现孤立腹主动脉旁淋巴阳性，虽然仅有1%与<1%，然而该风险的存在依然是很多研究人员的争议点[2,4,11]。孤立的主动脉旁淋巴结转移率约1%～3%，可是实际的孤立性腹主动脉旁淋巴结检出率却常常高于这个范围，SLN超分期算法的补充可减少孤立腹主动脉旁淋巴结的检出率，发现更多的微转移，从而提供更精准、更个体化的辅助治疗指导。超分期是一项增强病理检测技术，内容为通过免疫组化(IHC)评估淋巴结中是否有微转移(微转移包括大转移、小转移和单个肿瘤细胞或肿瘤簇，按肿瘤具体大小分别为>2mm、0.2～2mm、≤0.2mm)。该技术可用于进一步评估苏木精-伊红(H&E)染色阴性的淋巴结。Multinu等回顾研究接受盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫的患者，盆腔淋巴结阴性者补充超分期检测，结果降低了30%的孤立腹主动脉旁淋巴结发生率，真正的孤立性腹主动脉旁淋巴结转移仅1.8%。Baiocchi等研究与之结论相似[10,25-26]。辅助治疗是影响高危型患者预后的重要一环，可使其获得生存益处，准确识别微转移在高危患者中显得尤为重要，SLNB则可提高此类人群的检测率。SLN超分期的不同结果预示着不同的辅助治疗，一项国际调查统计了69个来自全世界各国及各地区对不同程度SLN微转移的后续治疗，发现13.8%的医生建议SLN存在单个肿瘤或肿瘤簇的患者行辅助治疗，但58.9%的医生将根据患者个体的肿瘤危险因素酌情推荐辅助治疗；而52%和89.4%的医生不论有无危险因素，对小转移和大转移患者都推荐辅助治疗。一般来说，辅助治疗方式为联合放化疗[27]。由于肿瘤细胞的浸润或淋巴引流途径的改变可能使得一部分前哨淋巴结没有显色，这种情况在高危型患者中极为常见，考虑到其淋巴结转移的风险，手术者必须严格遵守SLNB算法，否则漏诊概率将大大增加。对于未检测到SLN的半侧盆腔，NCCN指南认为该侧特异性淋巴结清扫算法可增加微转移的检出[17]。

随着个体化、精准化治疗理念的提出，EC分子分型检测已是公认影响预后的重要参考指标[28]，可否通过分子分型筛选出预后较差的患者，结合SLNB和超分期对淋巴结转移评估，选择适用于患者个体化的辅助治疗方案，甚至有助于推进EC治疗标准化的建立，或许可成为未来研究的方向。

4 总结与展望

综上所述，目前在高危型EC中使用SLNB代替淋巴结清扫已得到大量研究支持，但是关于SLNB组与淋巴结清扫组的生存差异尚无足够的比较，对宫颈注射示踪剂ICG的腹主动脉旁SLN检出率也有不同的表达，未来需更多的大样本、前瞻性的临床试验来进一步证明SLNB代替系统淋巴结切除术在临床实践中对早期子宫内膜癌妇女高风险亚组的可行性和准确性。2021年美国国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲指南已纳入了SLNB取代高危型EC淋巴结清扫的可参考性，可预见的是，该技术在今后的临床将得到越来越多的应用和研究，并且将在全方位、各方面进行新旧技术的比较。微转移在高危型患者的意义尚不清楚，SLN大转移患者术后辅助治疗尚且具有较高的一致性，但孤立的肿瘤细胞和小转移在辅助治疗的选择上差异很大，今后对此类患者术后治疗达成共识是必要的。