碘佛醇注射液致新发胡言乱语不良反应1例报道

王林文，李明，庞雨，谢思丽，揭英茂，李蕊

1 临床资料

患者，男，69岁，因“车祸致右下肢、头部、腹部多处外伤，流血1 h余”，于2021-06-04收治入院。患者于1 h前骑摩托车被汽车撞倒致伤右下肢、头面部、胸腹部等多处，导致伤口渗血、右下肢活动障碍，伴头晕、头痛，无呼吸困难，无心悸胸闷，未予以特殊处理，来我院就诊，急诊拟“右小腿开放性骨折”收治入院。自受伤以来，患者精神紧张，未进食，大小便未解。

体格检查：全身多处可见挫擦伤，少许渗血。右小腿中上段至右小腿远端见长约30 cm的撕脱伤口，伤口渗血明显，见右胫骨中下段粉碎性骨折，骨折端外露，污染重，局部皮肤软组织挫裂伤严重，血运差，压痛明显，右踝足背部见长约20 cm的皮肤软组织撕脱伤口，皮肤软组织挫烂严重，伤口污染重，局部皮肤软组织血运差，右足背动脉搏动稍减弱。右小腿下段见长约5 cm挫裂伤口，伤口见少许渗血，未见明显骨折征。急诊CT示：(1)头部软组织挫伤。(2)胸部CT平扫未见明显异常。(3)考虑右侧肾上腺挫伤、血肿形成；少量腹腔积液；肝S8低密度灶，建议增强检查。(4)盆腔CT平扫未见异常。急诊数字X线成像示:(1)右胫腓骨骨折；(2)左胫腓骨、右足未见异常。

2021-06-05行急诊手术：右小腿清创、右胫骨骨折切开复位及外固定支架外固定、万古霉素串珠植入、VSD负压引流术+右腓骨骨折切开复位克氏针内固定术、异体骨植骨术+右踝足部清创、右内侧楔骨脱位复位克氏针内固定术、VSD负压引流术+右眉弓、左小腿清创缝合术，术后当日予呋塞米注射液(20 mg/次，静脉滴注，1次/12 h)、甘露醇注射液(125 ml/次，静脉滴注，1次/8 h)利尿消肿，氨甲环酸注射液(0.5 g/次，静脉滴注，2次/d，用药2 d止血、注射用头孢呋辛(1.5 g/次，静脉滴注，1次/12 h)预防感染。

2021-06-06给予复方碳酸钙颗粒(3.4 g/次，口服，2次/d)、接骨七厘丸(2 g/次，口服，2次/d)；同时给予拉呋替丁分散片(10 mg/次，口服，2次/d)预防应激性溃疡，并予以艾瑞昔布片(0.1 g/次，口服，2次/d)止痛。

2021-06-07上午，口服水解蛋白10 g。为明确患者上下腹部情况，完善上下腹部CT增强检查，于17:10左右使用碘佛醇注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号:210321DJ，规格:100 ml/74.1 g)50 ml，注射过程顺利，确定无过敏等不良反应后返回病房。17:30左右患者出现轻度胡言乱语症状，23:00患者开始间中烦躁，胡言乱语加重，并出现躁动，夜间不寐。2021-06-08，患者持续胡言乱语，答非所问，逻辑混乱，夜间不寐，治疗上维持利尿处理。为明确颅脑情况，行颅脑CT平扫，提示头部软组织挫伤。2021-06-09，患者胡言乱语次数减少，可少许正常交流，仍夜间不寐，遂给予苯巴比妥镇静治疗。2021-06-10，患者间断胡言乱语，症状好转，可进行正常交流，治疗同前。截至2021-06-13，患者间断出现胡言乱语。2021-06-14，患者无胡言乱语症状，可正常交流。胡言乱语症状持续了7 d。之后患者无胡言乱语症状。2021-07-29，患者一般状态良好，无胡言乱语症状，其他症状均好转，办理出院。出院后1个月电话随访，患者出院后未有胡言乱语症状。

2 讨 论

2.1 碘佛醇药品不良反应评价 根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[1]，药品不良反应因果关系判断标准主要有6个等级：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。2021-06-07上午患者加用口服水解蛋白10 g用于补充蛋白，除外未再使用碘佛醇注射液以外的药品及个人饮食上有所改变。2021-06-07 17:10左右使用碘佛醇注射液50 ml，17:30左右患者出现胡言乱语症状，23:00患者胡言乱语加重，开始间中烦躁，躁动。胡言乱语症状是在碘佛醇注射液使用后约20 min发生，其出现与用药有合理、密切的时间关系。由于未再使用，未能进一步评估是否重复出现。查阅药品说明书，碘佛醇引起的神经系统不良反应症状有抽搐、失语、瘫痪、视野缺失、昏迷和死亡，胡言乱语症状在药品说明书中未载明，属于新的药品不良反应，且该不良反应导致患者开展下一次手术间隔时间延长，引起住院时间延长，符合严重不良反应的定义[2]。

综合上述分析，该患者使用碘佛醇注射液出现胡言乱语症状应评价为“很可能”，胡言乱语症状可判断为碘佛醇注射液新的严重的药品不良反应。

2.2 碘佛醇引起胡言乱语的机制 碘佛醇属于碘对比剂。碘对比剂不良反应通常分为急性不良反应、迟发性不良反应、晚发性不良反应。在给药后不到1 h内发生的急性不良反应，最初认为主要表现为过敏样反应，而不是真正的免疫球蛋白E(IgE)介导的过敏反应。这些反应被认为是由补体、纤溶系统、激肽系统以及组胺、前列腺素、缓激肽和其他递质释放而产生的[3]。碘对比剂的细胞毒性主要源于碘，在光解作用下碘化物可以从对比剂分子中释放出来，极少量的游离碘化物也可能表现出很高的细胞毒性，直接损伤血管内皮细胞[4]。碘进入机体与人体内白蛋白结合，可导致由IgE介导的Ⅰ型速发型变态反应[5]。既往研究表明，IgE介导的过敏反应只在罕见、严重的病例(如过敏性休克)中发生[6]。然而，最近组胺和胰蛋白酶释放的证据，以及皮肤测试阳性，均表明IgE介导的过敏在急性不良反应中发挥作用[7-8]。

查阅文献发现，碘对比剂引起的神经系统不良反应以头晕、头痛为主[9]，未见碘佛醇注射液引起胡言乱语的报道。碘对比剂引起神经系统不良反应的发病机制目前尚未完全清楚，目前可能与对比剂的渗透性及神经毒性有关:(1)碘对比剂对神经元的毒性作用。正常情况下，造影剂无法渗透血—脑脊液屏障，但造影剂的化学性质，如电离性和渗透压[10]，会直接损伤脑细胞的正常结构，导致血—脑脊液屏障被破坏，引发各种脑部并发症。Torvik等[11]研究了造影剂的神经毒性，造影剂可以破坏血—脑脊液屏障，随后由于高渗性和对血管内皮的直接毒性作用，导致造影剂渗漏到脑组织中。Iwata等[12]发现反复使用造影剂可引起血—脑脊液屏障紊乱，造影剂透过血—脑脊液屏障后引起神经元功能紊乱。(2)碘对比剂与脑脊液的渗透压差异和造影剂的化学毒性共同作用于血管内皮细胞，从而增加内皮细胞的通透性，破坏血—脑脊液屏障[13]。对比剂的渗透压与脑脊液有差异，导致细胞间缝隙连接变宽，从而导致渗透性增加，这种渗透性的增加可能会导致造影剂的渗出和脑组织胶体渗透压的变化，在不同程度上增加颅内压并改变神经元的环境[14]，从而影响神经元的功能，导致脑水肿、神经毒性和造影剂诱发的脑病。

另一方面，造影剂引起神经系统并发症的颅脑影像学检查可表现为大脑皮质到皮质下、脑沟脑回、蛛网膜下腔等广泛分布的高密度影和/或脑水肿。也有病例最初的CT检查是正常的，但后续发现有皮质和/或皮质下对比增强、脑水肿和/或蛛网膜下腔或实质的高密度。文献报道，碘佛醇可能引起枕叶附近组织严重损伤。也有文献证实，造影术后枕叶有造影剂沉积[15]。但该患者复查颅脑CT提示头部软组织挫伤，没有病理表现，后未再复查CT、MRI检查等，未能进一步明确脑组织受损情况，以及深入分析引起胡言乱语的具体机制。

2.3 碘佛醇不良反应的防范措施 回顾性研究显示，与次高渗对比剂相比，使用等渗对比剂后患者发生脑出血、死亡的风险更低。从对比剂化学结构分析，等渗对比剂的神经毒性更小，因而可以选用等渗性对比剂，如碘克沙醇。使用碘佛醇之前，对碘佛醇进行预处理，建议将对比剂加热到37 ℃，并放置在恒温箱中。在37 ℃时，碘对比剂的黏度随着温度的升高而降低，这样不仅便于对比剂注射，同时可以提高患者的局部耐受性。另一方面，应仔细询问患者过敏史以及身体情况，使用最小剂量、减慢注射速度、叮嘱患者多饮水等对预防不良反应有较好的作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。