前列腺癌相关长链非编码RNA的研究现状

李玉群，安恒庆

（新疆医科大学第一附属医院泌尿外科，新疆 乌鲁木齐 830054）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是世界范围内男性第二大常见的恶性肿瘤，同时也位居全球男性癌症死亡原因的第五位。据统计，2020 年全世界PCa 新发病人数约为141.4 万人，并约有37.5 万人死于PCa[1]。PCa 严重威胁着男性的生命健康，而诊断的及时性则直接影响着本病患者的预后。目前，临床上早期诊断PCa 主要依赖于血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）检测联合前列腺组织穿刺活检，但由于PSA 检测的特异性较差，因此易导致过度诊疗现象的出现，此外前列腺组织穿刺活检的有创性则易导致患者出现疼痛、血精和感染等并发症[2]。因此，目前迫切需要探索良好的生物标志物来完善PCa 的早期诊断、治疗以及治疗后的动态监测。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一种RNA 转录本，长度超过200 个核苷酸，不具有蛋白质编码功能。近年来随着相关研究的逐步深入，lncRNA 被发现在许多人类疾病中发挥着因子调节作用，广泛参与细胞的各种生理和病理过程，尤其是在恶性肿瘤中，lncRNA 的表达会出现显著异常，并且在肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生过程中发挥着关键作用。由于lncRNA 在组织、血清、血浆、尿液和唾液中检测的高特异性和简便性，使其有望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供潜在的生物标志物[3]。鉴于lncRNA 在癌症中的重要性，为了更好地理解其在PCa 的早期诊断、治疗、预后评估以及去势抵抗性和化疗耐药性等过程中发挥的作用，并为PCa 患者的个体化精准治疗提供新的治疗策略及理论应用依据，本文结合国内外研究现状，对相关异常表达的lncRNA在PCa 中的研究现状进行综述。

1 lncRNA 的概述

LncRNA 通常被定义为大于200 个核苷酸的RNA转录本，经过与信使RNA（messenger RNA，mRNA）类似的加工过程，如剪接、加帽、聚腺苷酸化和编辑而形成的一类参与多种生物学进程的非编码RNA。不过与mRNA 不同的是，由于lncRNA 缺乏有意义的开放阅读框，因此不具有编码蛋白质的能力。相较于mRNA，在人类细胞中lncRNA 的表达水平通常较低，但它比mRNA 的表达更具组织特异性，这表明其转录受到更严格的调控，并意味着lncRNA 是良好的候选生物标志物和疾病的治疗靶标[4]。由于lncRNA在物种间的低序列保守性，使其最早被视为是没有功能的“垃圾”或“虚假的转录噪音”，但随着研究的深入，lncRNA 被发现在许多人类疾病中发挥着因子调节作用，广泛参与各种细胞生物学过程。LncRNA 最重要的功能是调节基因表达，其已被证明可通过多种机制调控蛋白编码基因的表达，具体包括在表观遗传学水平、转录水平及转录后水平调节基因表达[5]。然而，lncRNA 数量众多，绝大部分lncRNA 的功能及作用机制尚不明确，有待于更深入的研究。

2 表达显著上调的lncRNA在PCa 中的作用和机制

大量研究表明，在PCa 中存在众多表达显著上调的lncRNA，下面将主要介绍SNHG8、HOXD-AS1、NORAD 在PCa 中的作用和机制。

2.1 SNHG8

Shi 等[6]的研究表明，相较于正常前列腺组织，SNHG8 在PCa 组织中的表达显著上调，其过表达提示PCa 患者的预后较差，并与PCa 细胞的增殖、迁移和侵袭有关。沉默SNHG8 对PCa 细胞的增殖、迁移和侵袭有显著的抑制作用，提示SNHG8 有可能成为PCa 的治疗靶点。

2.2 HOXD-AS1

HOXD-AS1 是由HOXD 簇转录而来，位于2 号染色体q31.1 上的HOXD1 和HOXD3 基因之间[7]。雄激素剥夺治疗失败后发生的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是导致PCa 患者死亡的主要原因之一。最近的研究表明，HOXD-AS1 在CRPC 细胞系衍生的外泌体和转移性PCa 患者的血清外泌体中显著上调，并且与Gleason 评分、淋巴结和远处转移、无复发生存期及无进展生存期密切相关[8]。值得注意的是，在体内外实验中靶向下调HOXD-AS1 可显著抑制PCa 细胞的增殖和化学耐药性，这提示HOXD-AS1 可能成为CRPC 管理中一种新颖且有效的治疗靶点。

2.3 NORAD

NORAD 是一种重要的lncRNA，它在维持染色体的稳定性和保护DNA 方面发挥着至关重要的作用[9]。近年来的研究发现，NORAD 在PCa 组织和细胞中的表达均显著上调，特别是在发生骨转移的PCa 组织中。此外，NORAD 还能通过抑制抑癌基因miR-541-3p 的表达而促进PCa 细胞和细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）中丙酮酸激酶2 的表达，进而影响EVs 的释放和内化过程，促进PCa 细胞的骨转移，这预示着NORAD 可能作为转移性PCa 的生物标志物[10]。

3 表达显著下调的lncRNA 在PCa 中的作用和机制

除在PCa 中存在众多表达显著上调的lncRNA外，研究表明在PCa 中也存在少量表达显著下调的lncRNA，下面将主要介绍MEG3、LINC00844、LBCS在PCa 中的作用和机制。

3.1 MEG3

MEG3 是一种印迹基因，也是首个被定义为肿瘤抑制因子的lncRNA，位于14 号染色体q32.3 上[11]。Luo等[12]的研究发现，相对于邻近的正常组织，MEG3 在PCa 组织中的表达显著下调。MEG3 通过下调Bcl-2基因表达，从而提高BAX 蛋白水平及激活半胱氨酸蛋白酶3，最终增强细胞凋亡的内在途径，诱导肿瘤细胞凋亡，同时进一步证实MEG3 能抑制细胞周期调控蛋白CyclinD1 的表达，并导致PCa 细胞停滞在G0/G1周期。因此，MEG3 通过抑制细胞增殖和诱导PCa细胞凋亡而发挥抗癌作用，是一种潜在的肿瘤抑制剂，有望在PCa 的治疗中发挥作用。

3.2 LINC00844

LINC00844 位于10 号染色体q21.1 上，是近年来新发现的与雄激素受体（AR）调节相关的lncRNA，它在转移性PCa 细胞中的表达显著下调，并与患者预后不良显著相关。进一步的研究显示，LINC00844 可以通过调节AR 与染色质的结合，在PCa 细胞中发挥抗迁移和抗侵袭的作用，从而对PCa 的发生与发展起到抑制作用[13]。此外，Qiu 等[14]可通过招募转录因子EBF1 来上调GSTP1 的表达，进而抑制PCa 细胞的增殖，并促进细胞凋亡，提示LINC00844 可能在PCa的发展过程中起到关键的作用。

3.3 LBCS

LBCS 位于6 号染色体p22.3 上，最初是在膀胱癌干细胞中被发现[15]。Gu 等[16]的研究发现，LBCS在CRPC 组织和细胞系中的表达显著下调，同时其低表达与较短的生化无复发生存期显著相关。进一步研究表明，LBCS 可直接与hnRNPK 相互作用，并能与hnRNPK 和AR mRNA 形成复合物，从而抑制CRPC 中的AR 翻译效率及肿瘤进展。在缺少雄激素的情况下，抑制LBCS 的表达足以激活AR 信号传导，并维持去势抵抗状态。LBCS 可作为PCa 患者的预后标志物，并为CRPC 的临床治疗提供新的方法。

4 总结与展望

总之，在PCa 中LncRNA 的表达既有显著上调的，也有显著下调的，其在PCa 的发生与发展过程中发挥着不同的作用和机制。随着基因芯片与高通量测序技术的不断发展和应用，愈来愈多在PCa 中呈显著性差异表达的lncRNA 被鉴定出来，然而大多数lncRNA在PCa 中的功能和机制尚不明确。随着相关研究的深入，lncRNA 在PCa 中发挥的生物学效应和调控机制被进一步阐明，将为PCa 的诊断、治疗及预后评估带来极大的临床价值。