肾周脂肪组织与心血管疾病的研究进展

周 月，李 萌 综述，左 莹 审校

(川北医学院附属医院内分泌代谢科，四川 南充 637000)

肥胖与高血压、糖尿病、血脂异常、慢性炎症性疾病等多种疾病的发展相关[1]。一项关于全球疾病的流行病学调查结果表明，每年有400多万人死于超重或肥胖，其中死亡人数最多的是与肥胖有关的心血管疾病(CVD)[2]。研究表明，与肥胖本身相比，体脂分布与肥胖相关疾病的发生和发展更为密切[3]。脂肪组织作为主要的能量储存和内分泌器官，可以通过分泌各种脂肪因子或细胞因子参与多种生理过程，维持局部和全身的动态平衡。脂肪组织分为内脏脂肪组织(VAT)和皮下脂肪组织(SAT)，与SAT相比，VAT与胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化、代谢综合征等疾病更为密切[4]。肾周脂肪组织(PRAT)是围绕肾脏的VAT的组成部分，在血管和神经支配方面具有独特的解剖结构，PRAT过度沉积与CVD的发展相关，PRAT也是一种代谢活跃的脂肪组织，可产生脂肪因子和细胞因子，通过旁分泌或内分泌途径调节心血管系统[5]。本文就PRAT与CVD的联系及其参与CVD的调节机制进行综述。

1 PRAT起源

对人类不同脂肪库中基因表达的分析表明，SAT和VAT的基因表达模式存在差异，在VAT中表达较高的基因大多与胰岛素抵抗、脂肪形成和肥胖性疾病有关，而PRAT不同于VAT，其基因表达与SAT类似[6]。SAT与PRAT最初由前脂肪细胞组成，该细胞与棕色脂肪细胞的特征相似，包括棕色脂肪细胞标志物[PRDM16、解偶联蛋白-1(UCP1)]的表达、丰富的线粒体数量、基因表达模式及耗氧率[7]。在胎儿发育过程中，前脂肪细胞在PRAT中分化更快，可发育为棕色脂肪组织，而在SAT中则发育为白色脂肪组织，神经纤维在分化过程中延伸至棕色脂肪组织中；出生后，PRAT主要由棕色脂肪组织组成，随着年龄的增长，棕色脂肪组织逐渐向白色脂肪组织转变，成人PRAT主要由白色脂肪组织构成，仅存留小部分棕色脂肪组织[4-5]。最近研究表明，成年PRAT由表达UCP1的单房性和多房性脂肪细胞组成，表达UCP1的单房性脂肪细胞均匀分布在PRAT内，而表达UCP1的多房性脂肪细胞位于肾上腺周围，主要在交感神经末梢数量较多的区域，这2种类型的脂肪细胞与前脂肪细胞、间充质干细胞和几种炎性细胞有关[8]。

2 PRAT解剖及分布特点

对于特定的组织或器官，其解剖结构和位置是其参与病理生理的基础。PRAT是围绕在肾脏周围的脂肪垫，位于腹膜后间隙，肾纤维膜和肾筋膜之间[5]。肾筋膜是包裹肾脏和肾上腺的多层结构，以肾筋膜为界，可将PRAT与其他邻近的腹膜后组织(包括肾旁和肾窦脂肪组织)分隔开，当PRAT过度生长并局限在肾筋膜内时，可使筋膜内部压力升高，对肾脏造成压迫[9]。肾周脂肪有完整的血液供应、淋巴引流和神经支配系统。肾周脂肪的动脉供应来自肾上腺动脉、左结肠动脉、肾动脉、腰动脉和卵巢/睾丸动脉的分支，形成一个复杂的毛细血管网，为PRAT提供氧气和营养；PRAT周围分布大量的淋巴管，肾周淋巴管与肾包膜下淋巴管相通，所有淋巴管最终流入腹主动脉旁淋巴结；PRAT不仅血供丰富，还有丰富的神经支配[4,9]。综上，这些解剖学特征为PRAT调节心血管系统提供了结构基础。

3 PRAT与CVD关系的研究

3.1PRAT与CVD的联系 脂肪组织在身体特定部位的堆积与高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等心血管危险因素有关。BONJOCH等[10]在人类免疫缺陷病毒(HIV)患者中发现，动脉粥样硬化与腹膜前脂肪组织相关，而代谢综合征与SAT相关，腹部脂肪层厚度可能是CVD的危险因素。近年来研究表明，与SAT相比，VAT与CVD更为密切，特别是PRAT的增加，与血糖、血压、血脂及胰岛素抵抗相关[3-5]。还有研究发现，PRAT对代谢综合征具有较强的预测价值[11]。因此，本文将从以下几个方面总结PRAT与CVD的关系。

3.1.1PRAT与动脉粥样硬化的关系 颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)是亚临床动脉粥样硬化公认的一个指标。心血管风险的增加与CIMT及亚临床动脉粥样硬化血管损伤有关。研究表明，HIV感染的内脏肥胖患者PRAT厚度和CIMT明显高于非内脏肥胖患者，以CIMT为因变量进行回归分析，结果显示PRAT厚度是CIMT的独立因素[12]。BASSOLS等[13]研究了702名儿童PRAT和其他腹部脂肪(包括腹膜前、腹腔内和SAT)与CIMT的关系，结果表明，在整个研究对象中，CIMT与所有脂肪堆积相关，进行多因素分析后，PRAT是CIMT的独立预测因子。另一项研究得出了类似的结论，在不同体重指数的儿童中，PRAT、心外膜脂肪可作为CIMT的独立预测因子[14]。在无CVD临床证据的成年人中，PRAT与冠状动脉病变严重程度和心肌肥厚程度有显著相关性[15]。KOO等[16]研究了PRAT厚度与合并动脉粥样硬化的6种动脉血管之间的关系，结果表明PRAT厚度与肾动脉和腹主动脉的血管钙化独立相关。因此，评估PRAT厚度对CVD风险评估是有用的。此外，PRAT分泌的细胞因子如γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)等，与动脉粥样硬化的进展有关。细胞因子通过诱导内皮细胞激活，引起内皮功能障碍并伴黏附分子和趋化因子的上调，促进免疫细胞向动脉粥样硬化部位迁移，最终使动脉粥样硬化斑块失稳、各种细胞凋亡和基质降解，加速斑块断裂和血栓的形成[17]。

3.1.2PRAT与血压的关系 前瞻性队列研究表明，与总脂肪或SAT相比，NAT的增加与高血压发病密切相关[18]。LI等[19]研究发现，PRAT与自发性高血压大鼠维持高血压有关，该研究证明了PRAT传入神经是一种通过抑制降钙素基因相关肽维持高血压的降压节点，在该研究中还发现，PRAT消融可降低L1～L2背根神经节神经元功能和促进神经元重构，使自发性高血压大鼠的血压降低，但不影响对照组的正常血压。另一研究表明，高血压与PRAT中UCP1的表达有关，UCP1在PRAT中的表达明显高于背部皮下脂肪，但其影响血压的机制尚不清楚,可能与调节脂肪局部温度进而影响肾血管的温度有关[20]。DE PERGOLA等[21]研究了42例超重或肥胖患者血压与PRAT厚度的关系，结果表明PRAT厚度与24 h平均舒张压呈正相关。RICCI等[22]研究发现，高血压肥胖患者的PRAT明显高于非高血压肥胖患者，89例高血压肥胖患者接受袖状胃切除后PRAT厚度显著降低，还观察到术后这些患者需要的降压药物显著减少，提示PRAT减少可能与高血压病情改善有关。

3.1.3PRAT与胰岛素抵抗的关系 胰岛素抵抗是多种疾病的共同危险因素，尤其是糖尿病、肥胖、代谢综合征等。PRAT与CVD的联系可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症相关。在研究棕色脂肪组织与人类糖代谢关系时发现，棕色脂肪组织(+)组接受冷暴露后，静息能量消耗、胰岛素敏感性、全身葡萄糖处理能力显著增加[23]。LIU等[24]发现，在糖尿病前期患者中，相比SAT而言，VAT与胰岛素抵抗的相关性更高。在成年大鼠的研究中发现，PRAT的神经肽Y基因mRNA的表达情况与胰岛素抵抗有关[25]。最近一项在肥胖患者中的研究表明，PRAT与高胰岛素血症和胰岛素抵抗独立相关，与其他人体测量学指标及代谢参数无关，这表明PRAT是胰岛素抵抗的一个强标志物[26]。PRAT可分泌多种脂肪因子和细胞因子，如TNF-α、脂肪酸结合蛋白4、IL-6等，作用于胰岛素信号转导通路，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗[27]。

3.2PRAT参与CVD的可能机制 PRAT与高血压、动脉粥样硬化及胰岛素抵抗等心血管风险密切相关。PRAT介导心血管系统的调节是一个复杂的过程，与PRAT解剖、生理和定位特征密切相关。目前关于PRAT调节心血管系统的机制尚不完全清楚，可能通过以下途径：(1)PRAT通过脂肪传入反射(AAR)直接调节心血管系统的活动，这可能是由于来自WAT的传入活动增加，使肾交感神经传出增加和血压升高[28]。在大鼠的PRAT中注射瘦素可引起AAR，而不影响全身交感神经活动，表明PRAT可以直接调节心血管功能[29]。(2)PRAT过度沉积对血管、淋巴及神经造成物理压迫，导致静水压升高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，这与CVD的发生发展有关[30]。PRAT压迫肾脏，导致肾血流量减少、氯化钠的重吸收增加，以及向致密斑输送的氯化钠减少,致密斑可感受氯化钠含量的变化，反过来可引起由致密斑反馈介导的入球小动脉扩张、肾血流量增加及刺激入球小动脉的肾小球球旁细胞分泌肾素。当肾血浆流量减少时，可直接激活RAAS，促进肾素的释放及醛固酮的合成，这些可能是引起CVD的因素。(3)PRAT过量堆积造成组织缺氧可促进脂肪分解，游离脂肪酸(FFA)生成增加，FFA可作为局部炎症的触发器，对靶器官造成损害。FFA过量释放，四氢生物蝶呤的氧化增强，使超氧化物产生增加及一氧化氮合成减少，前者增加可直接损伤血管内皮功能，后者减少则可能导致血管内皮生长因子的代偿机制障碍，最终导致CVD[31]。过多的FFA输送到肝脏，还可导致胰岛素抵抗，进一步加重心血管系统的损伤[27]。(4)PRAT可通过体液调节心血管系统功能。PRAT在脂肪因子和细胞因子的合成中高度活跃，其分泌的这些因子可以调节心血管系统的功能[32]。高瘦素血症会加重肥胖小鼠的心房纤维化、心房颤动、高血压及葡萄糖耐量受损[33]。LI等[34]研究发现，瘦素对肥胖相关性高血压大鼠血管内皮有影响，当RAAS过度激活时，瘦素合成增加，促进肾小球内皮细胞的增殖，而当瘦素通路或RAAS被阻断时，这种作用被逆转。因此，除了发挥全身作用外，PRAT来源的瘦素可直接作用于内皮细胞，调节RAAS，从而影响血压。循环中低水平的脂联素与2型糖尿病、动脉粥样硬化、心脏损伤有关。过氧化物酶体增殖物激活受体的激活可增加PRAT的脂联素分泌，对肾小管上皮细胞起到保护作用，其主要是通过抑制钠-葡萄糖同向转运体-2(SGLT2)的功能，从而影响尿钠排泄和葡萄糖转运[35]。由此可见，脂联素通过调节肾小管中的SGLT2，在尿钠排泄和葡萄糖稳态方面发挥独特作用。脂联素缺乏的小鼠表现出心肌缺血损伤加重，而补充脂联素可以保护心脏免受缺血/再灌注损伤[32]。PRAT分泌的细胞因子与动脉粥样硬化的进展有关。与该疾病相关的细胞因子主要分为2类，一类为促动脉粥样硬化因子，如IFN-γ、TNF-α，前者可直接激活靶细胞促进炎症反应，也可通过促进巨噬细胞清除率受体-α的表达，增加氧化低密度脂蛋白的累积，后者通过上调黏附分子和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达，促进动脉粥样硬化的发展；另一类为抗动脉粥样硬化因子，如IL-5、IL-6，可通过调节B细胞产生氧化低密度脂蛋白抗体、激活IL-1受体拮抗剂的表达等，抑制促炎症分子的产生[17]。因此，这2类因子的平衡是决定动脉粥样硬化斑块稳定性的主要因素。研究表明，肥胖小鼠PRAT产生的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)通过招募大量的免疫细胞促进炎症发展，与胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病肾病发展有关，当PAI-1基因缺失或抑制时，PRAT炎症减少，代谢紊乱及肾功能得到改善[36]。

4 小 结

PRAT与肾脏相邻，位于肾纤维膜和肾筋膜之间，有独立于交感神经的AAR存在，其还具有完整的血液供应、淋巴引流和神经支配系统，这些特征为PRAT调节心血管系统提供了结构基础。PRAT也是一种代谢活跃的脂肪组织，可产生多种脂肪因子和细胞因子，在维持代谢及心血管稳态方面发挥重要作用。随着人们对PRAT过度积累在CVD中潜在有害影响的深入认识，抗PRAT炎症可能是CVD治疗的一个潜在靶点。研究PRAT中棕色脂肪细胞谱系分化的分子机制是近年来的热点，但具体机制尚不明确，还需大量的研究去探索及验证，以明确PRAT在CVD预防和治疗中的作用。