慢性肾脏病合并心血管疾病非传统危险因素及治疗进展*

杨倩 周竹

近年来，因为肾脏替代治疗技术的逐渐成熟，慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）的治疗取得了有效的进展，但其仍是一个重要的公共卫生问题，影响着全球15%～20%的人口，并且由于CKD 患者，尤其是终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）发生心血管不良事件的风险较高，使得全球CKD 的死亡率持续居高不下[1-2]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是CKD 患者常见的并发症，也是导致CKD 患者死亡的首要原因[3]。反过来，CKD 也被认为是独立于CVD 的其他传统危险因素外的一个重要的CVD 危险因素，患有CKD 的患者的CVD 风险升高，与CKD 相关的并发症不仅可能导致疾病的进展加速，还可能增加CVD 的风险，CKD 与CVD 死亡率的增加相关联[1，4-5]。综上所述，心脏和肾脏作为管控机体循环和血流的重要器官，两者之间存在双向的影响。

1 心-肾交互作用

在正常人机体中，基本上所有的重要器官之间，都存在着复杂的网络联系，它们通过细胞、分子等多条通路、多种靶点进行交流，互相影响，这称为“器官交互机制”，也叫作“器官串扰”，肾脏与心肺脑等多种器官之间均存在这种关联，一个器官的功能障碍可能诱发或者加重另一器官的功能损害，而后者又会反过来加重前者的损伤，这就形成了一个恶性循环[6]。肾脏的正常功能依赖于心脏所提供的血流和灌注压，而心脏的功能又需要肾脏对机体内电解质和水容量的调节来保障。心肾的生理病理关联现象最早是在1836 年Robert 等发现的，后经不断研究完善，在2008 年，Ronco 等[7]就提出了心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）这一概念，CRS 是指心脏或者肾脏中的一个器官出现急性或慢性功能障碍时，可能诱发另一器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征。CRS 分为五个亚型：CRS Ⅰ型是急性心肾综合征，CRS Ⅱ型是慢性心肾综合征，CRS Ⅲ型是急性肾心综合征，CRS Ⅳ型是慢性肾心综合征，CRS Ⅴ型是继发性心肾综合征。而心脏和肾脏之间的相互影响是通过多重复杂的途径来实现的，其中包括：心脏和肾脏在血流动力学的相互作用；动脉粥样硬化性疾病对心脏和肾脏两个器官系统的影响；神经-激素调节系统的激活：如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone，RAAS）；体内细胞因子的作用；慢性肾脏病中，贫血-炎症-骨矿物质代谢轴的改变；肾脏疾病进展过程中特有的心脏结构变化等[8]，心脏和肾脏通过这些途径相互影响，共同调控并维持着机体的血压、组织灌注及血氧饱和度的平衡。

2 CKD合并CVD的非传统危险因素

CKD 合并CVD 的危险因素通常可分为传统危险因素和非传统危险因素。传统危险因素即为与普通人群相同的CVD 危险因素，比如吸烟、高血压、糖尿病等。而非传统危险因素为与肾损害相关的CVD 危险因素，如营养状态、蛋白尿、微炎症、氧化应激状态、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）、慢性贫血、血清胱抑素C（cystatin C，CysC）水平、凝血功能异常、钙磷代谢紊乱、脂质代谢紊乱等。

2.1 血清CysC 水平 CysC 于2013 年被纳入国际慢性肾脏病识别指南，是可用于评估肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的理想指标，不受饮食、肌肉、体力活动水平和体重等因素的影响[9]。2018 年的一项荟萃分析显示，在肾功能正常的个体中，高水平的CysC 可增加心血管事件的发生率或死亡率[10]。也有研究显示，基于CysC 与血清肌酐水平的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）定义的CKD 与CVD 的不良结果有更强烈的相关性[11]。关于高水平CysC 导致心血管病变发生的机制可能是：（1）CysC 可以与转化生长因子βⅡ型（TFG-βⅡ）受体发生交互作用，从而使其被心肌细胞内吞，同时调控下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，介导心肌细胞的肥大。而外源性的CysC 也可以进入心肌细胞，通过调节MAPK 信号通路，促进原始心肌细胞的肥大[12]。（2）CysC 可通过抑制溶酶体组织蛋白酶，从而可能抑制动脉粥样硬化斑块的降解，增加心血管事件的发生风险[10]。

2.2 HHcy 目前国内外已有相关研究证明，同型半胱氨酸（Hcy）作为冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，与人类CVD 的发生发展相关联[13]，HHcy也是CKD 合并心血管并发症的关键因素和独立预测因子[14]。我国一项2020 年的研究显示，在我国农村地区，HHcy 对左心室肥厚有独立影响[15]。Hcy参与CKD 合并CVD 的机制可能是随着肾功能的下降，Hcy 经过肾脏的代谢和排泄减少，从而诱发HHcy，而Hcy 可通过炎症介导，诱导氧化应激和细胞凋亡，加速动脉粥样硬化的进展，从而引发心脏毒性，并且也加重了肾损伤[16]。

2.3 甲状腺激素 在CKD 患者中，因营养不良、炎症、酸中毒等因素可能导致甲状腺激素水平低下，而低甲状腺激素水平也可通过多种途径对发育和成年期肾脏的大小和结构造成不良影响，从而增加CKD发生发展的风险。一项2020 年涉及3 563 名受试者的回顾性研究显示，血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）可作为CKD 的早期生物标志物，游离甲状腺素（free thyroxin，FT4）和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可作为CKD 的晚期生物标志物[17]。一项2019 年的研究显示，甲状腺功能减退症与CKD 患者心血管疾病风险较高、以患者为中心的预后结局较差以及晚期CKD人群的生存率相关[18]。2021 年日本一项队列研究显示，在肾衰竭血液透析患者中，较低的FT3水平与新发心血管事件和全因死亡的风险较高有关[19]。也有研究指出，甲状腺激素水平低下与动脉粥样硬化、血管内皮功能障碍和异常血压变异性等心血管不良事件有关[20]。综上，甲状腺激素低下不仅与CKD有关，还增加CKD 合并CVD 及死亡的风险。

2.4 微炎症与氧化应激状态 已经有相关研究证实，尿毒症患者因肾脏功能衰竭，清除炎症因子的能力下降，再加上CKD 患者存在营养不良、免疫力差、透析不相容或污染等因素的影响，使其长期处于慢性炎症的状态。CKD 患者的心脏重塑和心肌纤维化也与CKD 患者的慢性炎症有关[21]。有研究显示，在CKD 患者中氧化应激状态增强，从而通过一氧化氮（NO）通路激活炎症反应，损伤血管内皮细胞的结构和功能[22]，继发于CKD 的线粒体功能障碍即可增强氧化应激，加重CKD 患者的血管功能损伤，进而加速动脉粥样硬化的发生[23]。

2.5 钙磷代谢紊乱 CKD 晚期患者常合并钙磷代谢紊乱，表现为高磷、低钙、甲状旁腺功能亢进（HPTH），它们也是CKD 患者合并CVD 的重要影响因素。2020 年一项研究显示，在CKD-MBD 的相关标志物中，磷酸盐、甲状旁腺激素（PTH）和成纤维细胞生长因子（FGF23）的升高及维生素D 的降低可促进心肌肥厚、纤维化、血管和心脏瓣膜钙化，导致心血管不良事件的发生[24]；而Klotho 可通过下调心脏的瞬时受体电位通道6（transient receptor potential channel 6，TRPC6）通道，起到心脏保护的作用。2022 年一项研究显示，血清FGF23 水平升高和Klotho 降低与CKD 患者心血管重塑相关，血清肌钙蛋白I 水平中度升高可能是CKD 中FGF23/Klotho 失衡的表现[25]。CKD 患者随着肾功能的不断下降，导致磷排泄困难，血磷升高，诱发甲状旁腺功能亢进，PTH 分泌增加，Klotho/FGF23 轴紊乱，进而加重CKD 患者的心血管病变。所以，Klotho/FGF23 轴不仅可以是CKD 和CVD 疾病的诊断和预后生物标志物，而且很可能可以作为治疗的重要靶点。

2.6 其他 对于CKD 患者来说，钠潴留和容量超负荷是CVD 的最主要风险因素，它们与左心室肥厚和左心室舒张功能障碍密切相关[5]。CKD 患者常合并慢性贫血，在这种情况下，机体对贫血产生相应的适应性反应，如心排血量增加，长期如此可导致心脏重塑，引发心血管不良事件的发生[26]。CKD患者的肾功能障碍可能会改变血脂的组成和质量，其血脂异常常表现为高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症，影响着动脉粥样硬化的发生和发展。有研究显示，在CKD 患者中，尿毒症毒素、氧化应激状态和微炎症环境等因素有助于高密度脂蛋白（HDL）颗粒的显著重塑，改变HDL 的组成和功能，二甲基精氨酸作为一种尿毒症毒素可损害高密度脂蛋白（HDL）的血管保护功能，所以HDL 中二甲基精氨酸（SDMA）的累积可介导CKD 患者动脉粥样硬化性CVD（包括冠心病和中风）的发生[27]。在CKD 患者中，蛋白尿的增加与心肾风险的增加相关联，蛋白尿也被认为是评估心脏和肾脏预后的有效标志物，它是CKD 患者合并CVD 的重要影响因素[28]。目前已有研究显示，尿毒症毒素可通过炎症、钙磷代谢紊乱、下调Klotho 基因的表达和减少促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的生成等多种途径诱发或加重心血管的病变[29]，如苯乙酰谷氨酰胺、硫酸吲哚酚酯（indoxyl sulfate，IS）、对甲酚和对甲酚硫酸盐（p-cresyl sulfate，PCS），它们是肠道细菌的代谢产物，作为具有代表性的心肾毒素，能够诱导炎症反应，导致许多细胞因子分泌，进而加重CKD 患者的肾脏损害（如肾间质纤维化、肾脏衰老等）和促进CKD 患者动脉粥样硬化和其他心血管疾病的发生[30]。在CKD 患者中，通常也具有多种凝血相关因子水平的升高，如纤维蛋白原、因子Ⅷ、因子Ⅶ、血管性血友病因子和D-二聚体等，这可能使得静脉血栓栓塞的风险增加，而其中更多的机制尚需更深入的研究。

3 CKD合并CVD的防治

目前CKD 合并CVD 的防治主要需要从控制相关危险因素、延缓CKD 的病情进展及治疗CKD 的多种并发症等方面入手。包括改善CKD 患者的生活方式，针对CKD 合并CVD 的多种危险因素，如吸烟、高血压、高血脂、高血糖、肥胖等进行预防和改变，比如进行戒烟、健康饮食、减重、适当的体育活动、避免过度劳累和感染等，形成一个综合管理体系，减少心肾损伤的风险[31]。而关于CKD合并CVD 患者的治疗，除了目前在临床上广泛使用的常规降压、降脂、降糖药物外，现在研究较多的具有心肾保护作用的药物有血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（RASS 抑制剂）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等。

RASS 抑制剂具有降压、降尿蛋白的作用，但2012 年的改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）指南建议GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者需暂时停用RAAS 抑制剂，可能是担心CKD 患者发生急性肾损伤和高钾血症，但后续研究证明，CKD 患者停用RAAS 抑制剂可能增加了CVD 发生的风险[32-33]，这说明RAAS 抑制剂对心血管保护具有一定的益处。而2018 年一项英国HARP-Ⅲ试验证实对CKD 患者进行12 个月的分别治疗，与已有循证证据并获批适应证的厄贝沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦（ARNI）与厄贝沙坦在对肾功能保护和降蛋白尿的方面作用类似，都具有良好的疗效，但是沙库巴曲缬沙坦能够对CKD 患者具有额外的心脏保护作用，可以更好地降血压，并且可以降低一些代表CVD 风险的生物标志物水平[34]。2020 年一项研究显示，在对心力衰竭患者的治疗中，相较于RAAS 抑制剂，沙库巴曲缬沙坦不仅能显著降低心力衰竭住院或死亡复合的风险，并且可以显著降低心力衰竭患者肾功能减退的速度，充分证实了沙库巴曲缬沙坦的心肾保护作用[35]。在最新的《中国慢性肾脏病患者高血压管理指南（2023 年版）》中也提到对于CKD 合并高血压的患者的初始降压治疗，强调单药治疗初始应首选RASS 抑制剂类药物，并且重点提及了沙库巴曲缬沙坦对心肾的保护作用[36]。盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯或者近年来研究比较多的非奈利酮等，已被证实可改善CKD 患者的肾脏预后和降低心血管疾病的发生[37-38]。

SGLT-2 抑制剂作为降糖药物，已被多项研究证实其具有强大的心肾保护作用[39-40]，一项2019 年的随访了2.62 年的研究就证实卡格列净可显著降低2 型糖尿病和CKD 患者发生肾衰竭及心血管事件的风险[41]，后续的一项研究也证实了达格列净即使是在没有合并糖尿病的CKD 患者中，其心肾保护作用依然是显著的[42]。GLP-1 受体激动剂同样是降糖药物中的一种，2017 年一项随机对照研究显示与安慰剂相比，利拉鲁肽在改善肾脏结局方面的疗效方面并不优于安慰剂[43]，但后续一项2021 年的Meta分析就显示GLP-1 受体激动剂可降低2 型糖尿病患者的14%的CVD 风险，并且也能降低患者死亡和肾功能恶化的风险[44]，关于GLP-1 受体激动剂对心肾的保护作用效益有多大仍需未来进一步的研究证实。而二肽基肽酶4 抑制剂（DPP-4i）在糖尿病患者中没有显示出明显的特定的心脏保护作用[45]，但后续有研究也提出钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2i）、DPP-4i 等降糖药物均能降低糖尿病患者新发房颤的风险[46]，所以关于多种降糖药物的心肾保护作用还需进一步深入的研究。

4 结语

对于CKD 患者来说，CVD 是常见的并发症，也是诱发不良预后的重要原因，尽管目前有研究显示一些药物可以降低CKD 患者合并CVD 的风险，但CKD 患者发生CVD 的风险依然很高，所以早期诊断、防治及综合管理对于改善CKD 患者肾脏预后，减少CVD 的发生和发展是非常必要的。心脏和肾脏作为人体重要的两个相互影响和相互作用着的器官，临床医生在诊疗过程中需要进行综合考虑，达到双重保护。关于CKD 合并CVD 的机制、诊疗等方面未来仍需进一步的深入研究，以期减轻CKD患者的CVD 负担，改善CKD 患者的生活质量，延长其寿命。